pomaglumetad (LY404039)

CatalogusnummerS6001 Batch:S600104

Afdrukken

Technische gegevens

Formule

C7H9NO6S
Moleculair gewicht 235.22 CAS-nr. 635318-11-5
Oplosbaarheid (25°C)* In vitro DMSO 1 mg/mL (4.25 mM)
Water Insoluble
Ethanol Insoluble
In vivo (Voeg oplosmiddelen afzonderlijk en in volgorde toe aan het product.)
Homogeneous suspension
CMC-NA
≥5mg/ml Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
* <1 mg/ml betekent licht oplosbaar of onoplosbaar.
* Houd er rekening mee dat Selleck de oplosbaarheid van alle verbindingen intern test en de werkelijke oplosbaarheid enigszins kan afwijken van gepubliceerde waarden. Dit is normaal en is te wijten aan lichte batch-tot-batch variaties.
* Verzending op kamertemperatuur (Stabiliteitstests tonen aan dat dit product zonder koelmaatregelen kan worden verzonden.)

Voorbereiden van stamoplossingen

Biologische activiteit

Beschrijving Pomaglumetad (LY404039) is een potente agonist van recombinante humane mGlu2/mGlu3-receptoren met Ki van 149 nM/92 nM, en het toont >100-voudige selectiviteit ten opzichte van ionotrope glutamaatreceptoren, glutamaattransporters en andere receptoren. Deze verbinding heeft Fase 3 bereikt.
Doelen
Rat neurons expressing native mGlu2/3 Recombinant human mGlu3 Recombinant human mGlu2
88 nM(Ki) 92 nM(Ki) 149 nM(Ki)
In vitro Pomaglumetad (LY404039) vertoont een lage bindingsaffiniteit voor groep III mGlu-receptoren, waaronder mGlu6, mGlu7 en mGlu8, met een Ki-waarde van meer dan 5 μM, en toont weinig affiniteit voor ionotrope glutamaatreceptoren, glutamaattransporter-subtypen, monoaminen en andere receptoren. Het remt potent de forskoline-gestimuleerde cAMP-vorming in cellen die humane mGlu2- en mGlu3-receptoren tot expressie brengen. Deze verbinding onderdrukt elektrisch opgewekte excitatoire activiteit in het striatum en serotonine-geïnduceerde L-glutamaatvrijgave in de prefrontale cortex. Het zou de glutamaterge activiteit in limbische en voorhersengebieden die relevant zijn voor psychiatrische stoornissen kunnen moduleren en zou vrij kunnen zijn van negatieve bijwerkingen die gepaard gaan met huidige antipsychotica en anxiolytica.
In vivo Pomaglumetad (LY404039) vertoont een hogere plasma-expositie en betere orale biologische beschikbaarheid, en kan waardevol zijn bij de behandeling van neuropsychiatrische stoornissen, waaronder angst en psychose. Bij wildtype dieren keert deze verbinding de d-amfetamine (AMP)-geïnduceerde toename in ambules, afgelegde afstand en verminderde rusttijd significant om. Het keert fencyclidine (PCP)-opgewekte gedragingen om bij 10 mg/kg. De antipsychotische effecten van LY404039 op PCP- en AMP-opgewekte gedragsactivatie zijn afwezig bij mGlu2 en mGlu2/3, maar niet bij mGlu3-receptordeficiënte muizen. Daarentegen remmen clozapine en risperidon PCP-opgewekte gedragingen bij zowel wildtype als mGlu2/3-receptordeficiënte muizen. Het vermindert de respons op EtOH in de Pavloviaanse spontane hersteltest (PSR) en vermindert de expressie van een alcoholonttrekkings-effect (ADE) tijdens terugval, maar beïnvloedt de EtOH-respons onder onderhoudsomstandigheden niet. Deze verbinding remt de expressie van alcoholzoek- en terugvalgedrag zonder het alcoholzelfadministratiegedrag te beïnvloeden. Bovendien vermindert het amfetamine- en fencyclidine-geïnduceerde hyperlocomotie. Het zou geconditioneerde vermijdingsrespons kunnen remmen en vermindert ook angst-versterkte schrik bij ratten en marmer begraven bij muizen. Belangrijk is dat het geen sedatieve effecten of motorische stoornis veroorzaakt in de geconditioneerde vermijdingstaak. Het verhoogt ook de dopamine- en serotoninevrijgave/turnover in de prefrontale cortex.
Kenmerken Wordt onderzocht als een veelbelovend nieuw medicijn dat de komst van derdegeneratie-antipsychotica kan inluiden.

Protocol (uit referentie)

Dierstudie:[2]
  • Dierlijke modellen

    Separate mGlu2 and mGlu3 receptor knockout mice are established.

  • Doseringen

    10 mg/kg

  • Toediening

    Administered via i.p.

Referenties

  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17204749/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18424625/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16678921/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17384937/

Klantproductvalidatie

<p>LY404039 avoids reduction in phospho-Akt levels caused by DETA/NO. Total cellular proteins were extracted as described in Materials and Methods from astrocytes exposed to 1 mM DETA/NO6100 mM LY40403961 mM db-cAMP for 30 min, and 50 mg of protein extracts were assayed for phospho-Akt by western-blot. (A) Specificity of the western-blot was analyzed by incubating astrocytes with the PI3K/Akt pathway inhibitor, 20 mM LY294002, which completely prevented LY404039-induced Akt phosphorylation, and LPS/IFNc was used as positive control of Akt activation. Membranes were stripped and incubated with anti-total Akt antibody, which was considered loading control. (B) Data were expressed as phospho-Akt/ total Akt ratio and related to control group. Bars represent the mean 6 SEM of 4 independent experiments. *p,0.05, ***p,0.001 versus control, ‘‘p,0.01 versus LY404039.</p>

Gegevens van [ PLoS One , 2011 , 6, e22235 ]

<p><strong>Top: The glutamate agonist LY404039 inhibited the binding of 2 nM </strong><strong>[3H]domperidone on dopamine D2Long receptors (in CHO cells). Bottom: </strong><strong>LY404039 stimulated the incorporation of [35S]GTP-g-S into dopamine D2Long </strong><strong>receptors with 50% incorporation occurring at 80 6 15 nM. </strong></p><div><div> </div><div> </div></div><p> </p>

, , Dr. Philip Seeman, Department of Pharmacology, University of Toronto

Sellecks pomaglumetad (LY404039) Is geciteerd door 8 Publicaties

Peripubertal mGluR2/3 Agonist Treatment Prevents Hippocampal Dysfunction and Dopamine System Hyperactivity in Adulthood in MAM Model of Schizophrenia [ Schizophr Bull, 2021, sbab047] PubMed: 33928393
The mGluR2/3 agonist pomaglumetad methionil normalizes aberrant dopamine neuron activity via action in the ventral hippocampus [ Neuropsychopharmacology, 2020, 10.1038/s41386-020-0764-2] PubMed: 32663839
Fully automated head-twitch detection system for the study of 5-HT2A receptor pharmacology in vivo. [ Sci Rep, 2019, 9(1):14247] PubMed: 31582824
Allosteric signaling through an mGlu2 and 5-HT2A heteromeric receptor complex and its potential contribution to schizophrenia. [ Sci Signal, 2016, 9(410):ra5] PubMed: 26758213
Glutamate Drug Reduces Dopamine Inhibition of Phosphorylation [Su P, et al. Synapse, 2015, 70:45–48] PubMed: 26583745
Heterocomplex formation of 5-HT2A-mGlu2 and its relevance for cellular signaling cascades. [Delille HK, et al. Neuropharm, 2012, 62(7):2184-91] PubMed: 22300836
Reduced cAMP, Akt activation and p65-c-Rel dimerization: mechanisms involved in the protective effects of mGluR3 agonists in cultured astrocytes. [Durand D, et al. PLoS One, 2011, 6(7):e22235] PubMed: 21779400
Glutamate agonist LY404,039 for treating schizophrenia has affinity for the dopamine D2High receptor. [Seeman P, et al. Synapse, 2009, 63(10):935-9] PubMed: 19588471

RETOURBELEID
Selleck Chemicals onvoorwaardelijke retourbeleid zorgt voor een soepele online winkelervaring voor onze klanten. Als u op enigerlei wijze ontevreden bent met uw aankoop, kunt u elk artikel(en) binnen 7 dagen na ontvangst retourneren. In geval van problemen met de productkwaliteit, zowel protocolgerelateerde als productgerelateerde problemen, kunt u elk artikel(en) binnen 365 dagen na de oorspronkelijke aankoopdatum retourneren. Volg de onderstaande instructies bij het retourneren van producten.

VERZENDING EN OPSLAG
Selleck producten worden bij kamertemperatuur vervoerd. Als u het product op kamertemperatuur ontvangt, wees dan gerust, de Selleck kwaliteitsinspectieafdeling heeft experimenten uitgevoerd om te controleren of de normale temperatuurplaatsing van één maand de biologische activiteit van poederproducten niet beïnvloedt. Na ontvangst dient u het product op te slaan volgens de vereisten beschreven in het gegevensblad. De meeste Selleck producten zijn stabiel onder de aanbevolen omstandigheden.

NIET VOOR HUMANE, VETERINAIRE DIAGNOSTISCHE OF THERAPEUTISCHE DOELEINDEN.