PD184352 (CI-1040)

CatalogusnummerS1020 Batch:S102002

Afdrukken

Technische gegevens

Formule

C17H14ClF2IN2O2
Moleculair gewicht 478.67 CAS-nr. 212631-79-3
Oplosbaarheid (25°C)* In vitro DMSO 96 mg/mL (200.55 mM)
Ethanol 14 mg/mL (29.24 mM)
Water Insoluble
In vivo (Voeg oplosmiddelen afzonderlijk en in volgorde toe aan het product.)
Homogeneous suspension
CMC-NA
≥5mg/ml Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
* <1 mg/ml betekent licht oplosbaar of onoplosbaar.
* Houd er rekening mee dat Selleck de oplosbaarheid van alle verbindingen intern test en de werkelijke oplosbaarheid enigszins kan afwijken van gepubliceerde waarden. Dit is normaal en is te wijten aan lichte batch-tot-batch variaties.
* Verzending op kamertemperatuur (Stabiliteitstests tonen aan dat dit product zonder koelmaatregelen kan worden verzonden.)

Voorbereiden van stamoplossingen

Biologische activiteit

Beschrijving PD184352 (CI-1040) is een ATP niet-competitieve MEK1/2 remmer met een IC50 van 17 nM in celgebaseerde assays, 100 keer selectiever voor MEK1/2 dan voor MEK5. Deze verbinding induceert selectief apoptosis.
Doelen
MEK1
(Cell-free assay)		 MEK2
(Cell-free assay)
17 nM 17 nM
In vitro CI-1040-behandeling resulteert in een verlaging van de pMAPK-niveaus in meerdere tumorcellen, waaronder Colon 26, BX-PC3 pancreatische, A431 cervicale, HT-29 colon-, ZR-25-1 borst- en SKOV-3 ovariumcarcinomen. Deze verbinding remt de fosforylering van Jun-kinase, p38-kinase of Akt niet, wat aangeeft dat het specifiek MEK target. Remming van MAPK-activatie door deze chemische stof voorkomt celcyclusprogressie en induceert een G1-blokkering. De IC50 voor remming van MEK1 door deze remmer is 0,3 μM, 15 keer hoger dan de concentratie die nodig is om de EGF-geïnduceerde activering van ERK2 in Swiss 3T3-cellen te remmen. Deze resultaten geven aan dat dit middel zijn effecten op cellen uitoefent door de activering van MKK1 te onderdrukken, en niet door de activiteit ervan te blokkeren. 2 nM van deze verbinding remt de activering van MKK1 in Swiss 3T3-cellen met 50%, terwijl meer dan 100 keer de concentratie ervan MEK1 in vitro remt. Het remt ook de Raf-gekatalyseerde fosforylering van MEK1 zonder enig effect op de Raf-gekatalyseerde fosforylering van myeline-basisch proteïne. Deze chemische stof remt 86% van de groei van papillaire schildkliercarcinoom (PTC) cellen met de RET/PTC1 herrangschikking bij 10 μM vergeleken met cellen die alleen met DMSO werden behandeld. Het vertoont een krachtige remming van PTC-cellen (BRAF-mutatie) met een GI50 van 52 nM, maar een lage activiteit tegen het RET/PTC1-herrangschikkingstype met een GI50 van 1,1 μM. Een recent onderzoek geeft aan dat dit middel het apoptotische effect van BMS-214662 verhoogt in een CML-blastencrisis-cellijn, K562, en in primaire chronische fase CD34+ CML-cellen.
In vivo Orale toediening van CI-1040 belemmert de groei van colon-tumorxenografts van muizen en mensen met een breed dosisbereik van 48-200 mg/kg per dosis, maar niet van P388-leukemie. Deze verbinding remt de tumorxenografts van PTC-cellen die een BRAF-mutatie dragen met 31,3% reductie, en die de RET/PTC1-herrangschikking dragen met 47,5% reductie dan bij onbehandelde (vehikel) muizen na 3 weken orale toediening (300 mg/kg/d). Er werden geen toxische effecten waargenomen bij muizen die met deze chemische stof werden behandeld. Kortdurende blootstelling van mammatumoren aan deze verbinding en UCN-01 veroorzaakt tumorceldood in vivo en langdurige onderdrukking van tumorteruggroei. Gecombineerde behandeling met deze chemische stof (25 mg/kg) en UCN-01 (0,1-0,2 mg/kg) vermindert MDA-MB-231 significant en schakelt de MCF7-tumorgroei in geïmplanteerde athymische muizen grotendeels uit, terwijl afzonderlijke behandelingen geen significante activiteit hebben. De medicijncombinatie leidt tot diepgaande tumorceldood die correleert met een vermindering van de fosforylering van ERK1/2 en de immunoreactiviteit van Ki67 en CD31.
Kenmerken Eerste MEK-remmer die klinische ontwikkeling startte.

Protocol (uit referentie)

Kinase-assay:

[2]
  • MEK1-assay

    MAP-kinase wordt geactiveerd na fosforylering door MEK; de geactiveerde MAP-kinase fosforyleert vervolgens myeline-basisch proteïne (MBP). De incorporatie van 32P in myeline-basisch proteïne (MBP) wordt geanalyseerd in aanwezigheid van glutathion S-transferase (GST) fusie-eiwitten die de 44-kDa MAPK (GST-MAPK) of de 45-kDa MEK (GST-MEK1) bevatten. Assays worden uitgevoerd in 50 μL van 50 mM Tris, pH 7.4/10 mM MgCl2 /2 mM EGTA/10 μM [γ-32P]ATP met 10 μg GST-MEK1, 0,5 μg GST-MAPK en 40 μg MBP. Na incubatie bij 30°C gedurende 15 minuten worden de reacties gestopt door toevoeging van Laemmli SDS-monsterbuffer. Gefosforyleerd MBP wordt gescheiden door SDS/10% PAGE. Deze screening leidt tot de ontdekking van verschillende kleine-molecule remmers van MEK, d.w.z. PD184352 (CI-1040). Experimenten die de volgorde van toevoeging evalueren, tonen aan dat deze verbinding MEK1 direct remt met een 50% remmende concentratie (IC50) van 17 nM, zonder de activiteit van MAPK te beïnvloeden.
Celassay:

[1]
  • Cellijnen

    Colon 26 carcinoma cells

  • Concentraties

    0.1-10 μM

  • Incubatietijd

    24 hours

  • Methode

    Cells are planted seeded in T-75 cm 2 flasks and treated the next day for 24 hous with either DMSO or this compound. Single-cell suspensions are collected, and pellets are fixed in ice-cold ethanol (70%) for 30 minutes. After centrifugation of the samples, propidium iodide (50 μg/mL) and RNase (30 units/mL) are added to the pellets for 20 minutes at 37 °C. After filtration, samples are analyzed by flow cytometry.
Dierstudie:

[3]
  • Dierlijke modellen

    PTC cells in athymic mice

  • Doseringen

    150 mg/kg

  • Toediening

    Orally twice daily

Referenties

  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10395327/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10998351/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19380355/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21483442/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16319524/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18056456/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19737956/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17363501/

Klantproductvalidatie

<p> </p><p>Melanoma cell viability and in vivo growth by cyclindependent kinase 2/4 inhibition. In vivo growth of LOXIMVI xenografts in athymic nude Foxn1nu mice is shown. Tumors were allowed to grow to a maximum volume of 250 mm3, and the mice were subsequently treated daily at the indicated dose levels with CDK2/4 inhibitors by intraperitoneal injection in combination with a BRAFV600E- or MEK-inhibitor. CDK2/4 inhibitor (CVT-313/indolocarbazole CDK4-I) treatment sensitizes tumors to GDC-0879 and CI1040.</p>

Gegevens van [ J Natl Cancer Inst , 2012 , 104(21), 1673-9 ]

<p> </p><p>Melanoma cell viability and in vivo growth by cyclindependent kinase 2/4 inhibition. Western blot analysis for c-Jun, phosphorylated-ERK1/2 (Thr202/Tyr204) (p-ERK1/2), and total ERK1/2 protein levels was done for human melanoma cell lines treated with the BRAFV600E inhibitor GDC-0879 (1 μM), or MEK inhibitors CI-1040 (1 μM), U0126 (1 μM), and PD98059 (10 μM) for 18 hours.</p>

Gegevens van [ J Natl Cancer Inst , 2012 , 104(21), 1673-9 ]

<p>The inhibitor PD173074 (A) or PD184352 (B) was administered to one uterine horn of Hand2d/d mice on day 3 of pregnancy (n = 5). The other horn served as vehicle-treated control. Uterine horns were collected on the morning of day 4, and sections were subjected to IHC to detect p-FRS2, p-ERK1/2, and Ki-67. (C) IHC of pERa and Muc-1 in uterine sections of Hand2d/d mice treated with PD173074 or PD184352.</p>

Gegevens van [ Science , 2011 , 331, 912-916 ]

<p>LY294002 (10 μM for 12 h)- and PD184352 (10 μM for 12 h)-treated Her2-transfected DU145 and PC3 cells, respectively, showed reciprocal feedback inhibition between the PI3K/AKT and MEK/ERK path ways</p>

Gegevens van [ Proc Natl Acad Sci U S A , 2011 , 108, 16392-7 ]

Sellecks PD184352 (CI-1040) Is geciteerd door 144 Publicaties

Transcriptional repressor Capicua is a gatekeeper of cell-intrinsic interferon responses [ Cell Host Microbe, 2025, 33(4):512-528.e7] PubMed: 40132591
Establishing Bovine Embryonic Stem Cells and Dissecting Their Self-Renewal Mechanisms [ Int J Mol Sci, 2025, 26(8)3536] PubMed: 40331984
Keratinocyte-derived VEGF-A is an essential pro-migratory autocrine mediator, acting through the KDR/GEF-H1/RhoA pathway [ Front Cell Dev Biol, 2025, 13:1601887] PubMed: 40746859
Inhibition of Retinoic Acid Receptor Gamma Improves Bovine Embryo Development [ Vet Sci, 2025, 12(10)924] PubMed: 41150070
GRB2 stabilizes RAD51 at reversed replication forks suppressing genomic instability and innate immunity against cancer [ Nat Commun, 2024, 15(1):2132] PubMed: 38459011
eIF4F controls ERK MAPK signaling in melanomas with BRAF and NRAS mutations [ Proc Natl Acad Sci U S A, 2024, 121(44):e2321305121] PubMed: 39436655
Dietary protein restriction regulates skeletal muscle fiber metabolic characteristics associated with the FGF21-ERK1/2 pathway [ iScience, 2024, 27(3):109249] PubMed: 38450157
MEK1/2 inhibition decreases pro-inflammatory responses in macrophages from people with cystic fibrosis and mitigates severity of illness in experimental murine methicillin-resistant Staphylococcus aureus infection [ Front Cell Infect Microbiol, 2024, 14:1275940] PubMed: 38352056
Forchlorfenuron-Induced Mitochondrial Respiration Inhibition and Metabolic Shifts in Endometrial Cancer [ Cancers (Basel), 2024, 16(5)976] PubMed: 38473335
The NF-κB-HE4 axis: A novel regulator of HE4 secretion in ovarian cancer [ PLoS One, 2024, 19(12):e0314564] PubMed: 39621651

RETOURBELEID
Selleck Chemicals onvoorwaardelijke retourbeleid zorgt voor een soepele online winkelervaring voor onze klanten. Als u op enigerlei wijze ontevreden bent met uw aankoop, kunt u elk artikel(en) binnen 7 dagen na ontvangst retourneren. In geval van problemen met de productkwaliteit, zowel protocolgerelateerde als productgerelateerde problemen, kunt u elk artikel(en) binnen 365 dagen na de oorspronkelijke aankoopdatum retourneren. Volg de onderstaande instructies bij het retourneren van producten.

VERZENDING EN OPSLAG
Selleck producten worden bij kamertemperatuur vervoerd. Als u het product op kamertemperatuur ontvangt, wees dan gerust, de Selleck kwaliteitsinspectieafdeling heeft experimenten uitgevoerd om te controleren of de normale temperatuurplaatsing van één maand de biologische activiteit van poederproducten niet beïnvloedt. Na ontvangst dient u het product op te slaan volgens de vereisten beschreven in het gegevensblad. De meeste Selleck producten zijn stabiel onder de aanbevolen omstandigheden.

NIET VOOR HUMANE, VETERINAIRE DIAGNOSTISCHE OF THERAPEUTISCHE DOELEINDEN.