AC480 (BMS-599626)

CatalogusnummerS1056 Batch:S105602

Afdrukken

Technische gegevens

Formule

C27H27FN8O3
Moleculair gewicht 530.55 CAS-nr. 714971-09-2
Oplosbaarheid (25°C)* In vitro DMSO 113 mg/mL (212.98 mM)
Ethanol 20 mg/mL (37.69 mM)
Water Insoluble
In vivo (Voeg oplosmiddelen afzonderlijk en in volgorde toe aan het product.)
Homogeneous suspension
CMC-NA
≥5mg/ml Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
* <1 mg/ml betekent licht oplosbaar of onoplosbaar.
* Houd er rekening mee dat Selleck de oplosbaarheid van alle verbindingen intern test en de werkelijke oplosbaarheid enigszins kan afwijken van gepubliceerde waarden. Dit is normaal en is te wijten aan lichte batch-tot-batch variaties.
* Verzending op kamertemperatuur (Stabiliteitstests tonen aan dat dit product zonder koelmaatregelen kan worden verzonden.)

Voorbereiden van stamoplossingen

Biologische activiteit

Beschrijving AC480 (BMS-599626) is een selectieve en werkzame remmer van HER1 en HER2 met een IC50 van 20 nM en 30 nM, ~8-voudig minder potent voor HER4, >100-voudig voor VEGFR2, c-Kit, Lck, MET etc. Deze verbinding bevindt zich in Fase 1.
Doelen
HER1 HER2 HER4
20 nM 30 nM 190 nM
In vitro AC480 (BMS-599626) is geïdentificeerd als een ATP-competitieve remmer voor HER1 en als een ATP-niet-competitieve remmer voor HER2 met een Ki van respectievelijk 2 nM en 5 nM. Het remt ook de verwante receptor HER4, maar met een verminderde potentie met een IC50 van 190 nM. Deze verbinding remt de proliferatie van tumorcellen die hoge niveaus van HER1 en/of HER2 tot expressie brengen, waaronder Sal2, BT474, N87, KPL-4, HCC202, HCC1954, HCC1419, AU565, ZR-75-30, MDA-MB-175, GEO en PC9 cellen met een IC50 van respectievelijk 0,24 μM, 0,31 μM, 0,45 μM, 0,38 μM, 0,94 μM, 0,34 μM, 0,75 μM, 0,63 μM, 0,51 μM, 0,84 μM, 0,90 μM en 0,34 μM. Terwijl de proliferatie van de eierstoktumorcellijn A2780 en MRC5 fibroblasten, waarvan geen van beide HER1 of HER2 tot expressie brengt, er niet significant door wordt geremd. Een recente studie toont aan dat het de radio-sensitiviteit van HN-5 cellen die zowel EGFR als Her2 expressie bevorderen, significant verhoogt, door cyclusherverdeling te bevorderen en DNA-herstel te remmen.
In vivo AC480 (BMS-599626) levert een potente antitumorale activiteit op in een humaan borsttumor KPL-4 xenograft bij de maximaal getolereerde dosis van 180 mg/kg, en heeft ook een vergelijkbare antitumorale activiteit in andere HER2-geamplificeerde xenograftmodellen, evenals andere HER1-overexpresserende xenograftmodellen. In vivo resulteert orale toediening van deze verbinding in een dosisafhankelijke remming van de Sal2 tumorgroei bij doses variërend van 60 mg/kg tot 240 mg/kg.

Protocol (uit referentie)

Kinase-assay:[1]
  • Proteïnekinase-assays

    De volledige cytoplasmatische sequenties van HER1, HER2 en HER4 worden tot expressie gebracht als recombinante eiwitten in Sf9 insectencellen. HER1 en HER4 worden tot expressie gebracht als fusie-eiwitten met glutathion-S-transferase en worden gezuiverd door affiniteitschromatografie op glutathion-S-Sepharose. HER2 wordt gesubkloneerd in het pBlueBac4-vector en tot expressie gebracht als een ongelabeld eiwit met behulp van een intern methionine-codon (M687) voor translatie-initiatie. Het getrunceerde HER2-eiwit wordt geïsoleerd door chromatografie op een DEAE-Sepharose kolom die is geëquilibreerd in een buffer die 0,1 M NaCl bevat, en het recombinante eiwit wordt geëlueerd met een buffer die 0,3 M NaCl bevat. Voor de HER-kinase-assays bedragen de reactievolumes 50 μL en bevatten ze 10 ng glutathion-S-transferase fusie-eiwit of 150 ng gedeeltelijk gezuiverd HER2. De mengsels bevatten ook 1,5 μM poly(Glu/Tyr) (4:1), 1 μM ATP, 0,15 μCi [γ-33P]ATP, 50 mM Tris-HCl (pH 7,7), 2 mM DTT, 0,1 mg/mL runderserumalbumine en 10 mM MnCl2. Reacties worden 1 uur bij 27°C voortgezet en worden beëindigd door toevoeging van 10 μL stopbuffer (2,5 mg/mL runderserumalbumine en 0,3 M EDTA), gevolgd door een 108 μL mengsel van 3,5 mM ATP en 5% trichloorazijnzuur. Zuur-onoplosbare eiwitten worden teruggewonnen op GF/C Unifilterplaten met een Filtermate-oogstmachine. De incorporatie van radioactief fosfaat in het poly(Glu/Tyr) substraat wordt bepaald door vloeistofscintillatietelling. Het percentage remming van de kinase-activiteit wordt bepaald door niet-lineaire regressie-analyses en gegevens worden gerapporteerd als de remmende concentratie die nodig is om 50% remming te bereiken ten opzichte van controlereacties (IC50). Gegevens zijn de gemiddelden van drievoudige bepalingen. Alle andere Protein Tyrosine Kinase worden ook geanalyseerd met behulp van poly(Glu/Tyr) als substraat. De kinetiek van HER1 en HER2 remming wordt bepaald in reactiemengsels die variërende concentraties ATP en AC480 (BMS-599626) bevatten.
Celassay:[1]
  • Cellijnen

    Sal2, BT474, N87, KPL-4, HCC202, HCC1954, HCC1419, AU565, ZR-75-30, MDA-MB-175, GEO, PC9, A2780 and MRC5

  • Concentraties

    0-10 μM

  • Incubatietijd

    72 hours

  • Methode

    All cell lines are maintained in RPMI 1640 supplemented with 10% fetal bovine serum, 100 units/mL penicillin, and 100 μg/mL streptomycin. Cells are plated at 1,000 per well in 96-well plates and are cultured for 24 hours before AC480 (BMS-599626) is added. This compound is diluted in culture medium such that the final concentrations of DMSO are ≤ 1%. Following its addition, the cells are cultured for an additional 72 hours before cell viability is determined by measuring the conversion of 3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium bromide dye with the CellTiter96 kit. For some cell lines, there is a lack of a correlation between 3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium bromide dye metabolism and cell number, and a thymidine uptake assay is used to measure proliferation of these cell lines. Cells are plated in 96-well plates and treated with compounds as above. At the end of the 72-hour incubation, cells are pulsed with [3H]thymidine (0.4 μCi/well) for 3 hours before they are harvested. Cells are digested with 2.5% trypsin for 10 minutes at 37 °C and are harvested by filtration using a Packard Filtermate Harvester and GF/C Unifilter plates. Incorporation of radioactive thymidine into nucleic acids is determined by liquid scintillation counting.
Dierstudie:[1]
  • Dierlijke modellen

    SAL2 murine salivary gland tumor, N87 human gastric carcinoma, BT474 human breast tumor, A549 human non–small-cell lung tumor, and GEO human colon tumor are maintained and passaged in athymic female nude mice.

  • Doseringen

    ≤240 mg/kg

  • Toediening

    Administered via p.o.

Referenties

  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17062696/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20119866/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18765823/

Klantproductvalidatie

<p>Co-treatments of PI-103 and EGFR inhibitors enhance cytotoxicity in SUM149PT cells. Cells were treated with 0.3 uM of PI-103 in combination with different concentrations (0.1 and 1 uM) of EGFR inhibitors (BMS-599626) for -72 hrs. Cell viability was measured by MTT assay as described in Materials and methods. Data from two independent experiments performed in triplicate are shown as mean+SEM. *P < 0.05; **P < 0.01; ***P < 0.001.</p>

Gegevens van [ J Cell Mol Med , 2013 , 17(5), 648-56 ]

<p> </p><div>RCH-ACV cells were treated with ponatinib(50 nM), PCI-32765(50 nM), or BMS-599626(500 nM) over a time course, and whole-cell extracts were subjected to immunoblot analysis</div><div>for total or phospho-AKT.</div><div> </div>

Gegevens van [ Cancer Cell , 2012 , 22(5), 656-667 ]

<p>Breast cancer cells were pretreated with 100ng/ml EGF for 15 min and then treated with the indicated concentrations of BMS-599626.</p><div><div> </div></div><p> </p>

, 2010 , Dr. Zhang of Tianjin Medical University

<p>AC480, a Her-2 inhibitor, blocked the effect of PlncRNA-1 in RWPE-1 cells. （a and b） After PlncRNA-1 overexpression in RWPE-1 cells, the number of cells in G2/M phase decreased. After addition of the Her-2 inhibitor AC480, the number of cells in G2/M phase increased again. （c） CyclinD1 expression in RWPE-1 cells was increased after the overexpression of PlncRNA-1. After addition of the Her-2 inhibitor AC480, the expression of cyclinD1 in RWPE-1 cells was decreased again.</p>

, , Asian J Androl, 2017, 19(4):453-457

Sellecks AC480 (BMS-599626) Is geciteerd door 10 Publicaties

Deciphering the Role and Signaling Pathways of PKCα in Luminal A Breast Cancer Cells [ Int J Mol Sci, 2022, 23(22)14023] PubMed: 36430510
Comprehensive pharmacogenomic characterization of gastric cancer. [ Genome Med, 2020, 18;12(1):17] PubMed: 32070411
The AXL receptor tyrosine kinase is associated with adverse prognosis and distant metastasis in esophageal squamous cell carcinoma. [Hsieh MS, et al. Oncotarget, 2016, 7(24):36956-36970] PubMed: 27172793
Gain- and Loss-of-Function Mutations in the Breast Cancer Gene GATA3 Result in Differential Drug Sensitivity [ PLoS Genet, 2016, 12(9):e1006279] PubMed: 27588951
PlncRNA-1 induces apoptosis through the Her-2 pathway in prostate cancer cells. [Yang Q, et al. Asian J Androl, 2016, 10.4103/1008-682X] PubMed: 27232851
[ Oncotarget, 2015, ] PubMed: 25965827
Synergistic apoptosis in head and neck squamous cell carcinoma cells by co-inhibition of insulin-like growth factor-1 receptor signaling and compensatory signaling pathways [Axelrod MJ, et al. Head Neck, 2014, 10.1002/hed.23822.?] PubMed: 24986420
CDK4/6 inhibition provides a potent adjunct to Her2-targeted therapies in preclinical breast cancer models [Witkiewicz AK, et al. Genes Cancer, 2014, 5(7-8):261-72] PubMed: 25221644
Inhibition of the PI3K/AKT pathway potentiates cytotoxicity of EGFR kinase inhibitors in triple-negative breast cancer cells. [Yi YW, et al. J Cell Mol Med, 2013, 17(5):648-56] PubMed: 23601074
Crosstalk between ROR1 and the Pre-B Cell Receptor Promotes Survival of t (1; 19) Acute Lymphoblastic Leukemia. [Bicocca VT, et al. Cancer Cell, 2012, 22(5):656-67] PubMed: 23153538

RETOURBELEID
Selleck Chemicals onvoorwaardelijke retourbeleid zorgt voor een soepele online winkelervaring voor onze klanten. Als u op enigerlei wijze ontevreden bent met uw aankoop, kunt u elk artikel(en) binnen 7 dagen na ontvangst retourneren. In geval van problemen met de productkwaliteit, zowel protocolgerelateerde als productgerelateerde problemen, kunt u elk artikel(en) binnen 365 dagen na de oorspronkelijke aankoopdatum retourneren. Volg de onderstaande instructies bij het retourneren van producten.

VERZENDING EN OPSLAG
Selleck producten worden bij kamertemperatuur vervoerd. Als u het product op kamertemperatuur ontvangt, wees dan gerust, de Selleck kwaliteitsinspectieafdeling heeft experimenten uitgevoerd om te controleren of de normale temperatuurplaatsing van één maand de biologische activiteit van poederproducten niet beïnvloedt. Na ontvangst dient u het product op te slaan volgens de vereisten beschreven in het gegevensblad. De meeste Selleck producten zijn stabiel onder de aanbevolen omstandigheden.

NIET VOOR HUMANE, VETERINAIRE DIAGNOSTISCHE OF THERAPEUTISCHE DOELEINDEN.