Aprepitant

Aprepitant antagoniseert de effecten van substantie P door te binden aan NK-1-receptoren, voornamelijk in het CZS, maar ook in de periferie. Deze verbinding verdringt bij concentraties van 0,1 nM 50% van substantie P van hNK1-receptoren die zijn getransfecteerd in CHO- of COS-cellen. In radioligandbindingsassays is het 3000-voudig selectief voor de humaan gekloneerde NK1-receptor versus de humaan gekloneerde NK3-receptor en >50.000-voudig selectief ten opzichte van de humaan gekloneerde NK2-receptor. In een reeks assays bij andere humaan gekloneerde G-eiwitgekoppelde receptoren behoudt deze chemische stof een >50.000-voudige selectiviteit voor de humaan gekloneerde NK1-receptor. Het is inactief in assays van humane monoamineoxidase A en B en bij humane serotonine 5-HT1A, 5-HT2A, 5-HT2c, 5-HT3, 5-HT5, 5-HT6 en 5-HT7-receptoren (IC50>3 µM). In het PANLABS-panel van radioligandbindingsscreens met behulp van natieve dierlijke weefsels remt deze verbinding [³H]substantie P-binding aan natieve NK1-receptoren in de submaxillaire klier van de rat; er zijn geen significante interacties ervan met andere natieve dierlijke G-eiwitgekoppelde receptoren of ionkanalen die in de PANLABS-screening zijn onderzocht. Het is inactief in counterscreens van monoamine-opnameplaatsen (NE, 5-HT, DA) met behulp van menselijke en dierlijke weefsels (IC50> 3 µM) [1]

Aprepitant passeert de bloed-hersenbarrière en bezette NK-1-receptoren in de hersenen. Van deze verbinding is aangetoond dat het zowel acute als vertraagde emesis, geïnduceerd door cytotoxische chemotherapeutica zoals cisplatine, remt door substantie P te blokkeren. Het (3 mg/kg i.v. of p.o.) remt de emetische respons op cisplatine (10 mg/kg i.v.). De anti-emetische bescherming die deze chemische stof (0,1 mg/kg i.v.) biedt, wordt versterkt door gecombineerde behandeling met dexamethason (20 mg/kg i.v.) of de 5-HT3-receptorantagonist ondansetron (0,1 mg/kg i.v.). In een model van acute en vertraagde emesis worden fretten gedoseerd met cisplatine (5 mg/kg i.p.) en wordt de kokhals- en braakrespons gedurende 72 uur geregistreerd. Voorbehandeling ermee (4–16 mg/kg p.o.) remt dosisafhankelijk de emetische respons op cisplatine. Eenmaal daagse behandeling met deze verbinding (2 en 4 mg/kg p.o.) voorkomt kokhalzen en braken volledig bij alle geteste fretten. Verder, toen de dagelijkse dosering 24 uur na cisplatine-injectie begon, toen de acute fase van emesis reeds was vastgesteld, voorkomt het (4 mg/kg p.o. na 24 en 48 uur na cisplatine) kokhalzen en braken bij drie van de vier fretten. [1]

Deze chemische stof speelt ook een sleutelrol bij de overdracht van pijnprikkels van de perifere receptoren naar het CZS en is betrokken bij verschillende gedrags-, neurochemische en cardiovasculaire reacties op stress. [2]

• Dierlijke modellen

  Male ferrets

• Doseringen

  4, 8 or 16 mg/kg

• Toediening

  p.o.