Home Proteases Glutaminase Remmer Telaglenastat (CB-839)

alleen voor onderzoeksdoeleinden

Telaglenastat (CB-839) Glutaminase Remmer

Cat.nr.S7655

Telaglenastat (CB-839) is een potente, selectieve en oraal biologisch beschikbare glutaminase remmer met een IC50 van 24 nM voor recombinant humaan GAC. Het induceert Autophagy en heeft antitumoractiviteit. Fase 1.
Telaglenastat (CB-839) Glutaminase Remmer Chemical Structure

Chemische structuur

Molecuulgewicht: 571.57

Spring naar

Kwaliteitscontrole (Quality Control)

Batch: Zuiverheid: 99.95%
99.95

Celkweek, behandeling & werkzame concentratie
(Cell Culture, Treatment & Working Concentration)

Cellijnen Assaytype Concentratie Incubatietijd Formulering Activiteitsbeschrijving PMID
MDA-MB-231 cells Cytotoxicity assay 6 days Cytotoxicity against human MDA-MB-231 cells measured on 6th day by hemocytometry, IC50=0.033 μM 26988803
TNBC cell lines Growth inhibiton assay 1 μM 4 days CB-839 treatment induced cell loss or decreased cell proliferation by more than 50% in six cell lines (HCC1806, HCC1143, HCC38, MDA-MB-436, MDA-MB-231 and Hs578T); the other six cell lines (HCC1937, HCC70, BT549, MDA-MB-157, MDA-MB-453 and MDA-MB468) were either not affected or had their cell proliferation affected by less than 50% and were called resistant. 31040181
MM.1S BzR cells Function assay 5 μM 16 hours treatment with CB-839 significantly repressed oxygen consumption rate in proteasome-inhibitor resistant cells. 28415782
MM.1S cells Cell viability assay 72 hours 28415782
U266 cell lines Cell viability assay 72 hours 28415782
HT1080 Cytotoxicity assay 48 h IC50 = 44.38 μM 28174105
HCC827 Cytotoxicity assay IC50 = 51.42 μM 28174105
Klik om meer experimentele gegevens over cellijnen te bekijken

Chemische informatie, opslag en stabiliteit (Chemical Information, Storage & Stability)

Molecuulgewicht 571.57 Formule

 C26H24F3N7O3S

 Opslag (vanaf de datum van ontvangst)
CAS-nr. 1439399-58-2 SDF downloaden Opslag van stamoplossingen

Synoniemen N/A Smiles C1=CC=NC(=C1)CC(=O)NC2=NN=C(S2)CCCCC3=NN=C(C=C3)NC(=O)CC4=CC(=CC=C4)OC(F)(F)F

Oplosbaarheid (Solubility)

In vitro
Batch:

DMSO : 100 mg/mL (174.95 mM)
(Met vocht verontreinigd DMSO kan de oplosbaarheid verminderen. Gebruik verse, watervrije DMSO.)

Water : Insoluble

Ethanol : Insoluble

Molariteitscalculator

Massa Concentratie Volume Molecuulgewicht
Verdunningscalculator Molecuulgewichtcalculator

In vivo
Batch:

In vivo formulatiecalculator (heldere oplossing)

Stap 1: Voer onderstaande informatie in (Aanbevolen: een extra dier om rekening te houden met verlies tijdens het experiment)

mg/kg g μL

Stap 2: Voer de in vivo formulering in (Dit is alleen de calculator, geen formulering. Neem eerst contact met ons op als er geen in vivo formulering is in de sectie oplosbaarheid.)

% DMSO % % Tween 80 % ddH2O
%DMSO %

Berekeningsresultaten:

Werkconcentratie: mg/ml;

Methode voor het bereiden van DMSO-moedervloeistof: mg geneesmiddel vooropgelost in μL DMSO ( Concentratie moedervloeistof mg/mL, Neem eerst contact met ons op als de concentratie de DMSO-oplosbaarheid van de batch van het geneesmiddel overschrijdt. )

Methode voor het bereiden van in vivo formulering: Neem μL DMSO moedervloeistof, voeg daarna toeμL PEG300, mengen en verhelderen, daarna toevoegenμL Tween 80, mengen en verhelderen, daarna toevoegen μL ddH2O, mengen en verhelderen.

Methode voor het bereiden van in vivo formulering: Neem μL DMSO moedervloeistof, voeg daarna toe μL Maïsolie, mengen en verhelderen.

Opmerking: 1. Zorg ervoor dat de vloeistof helder is voordat u het volgende oplosmiddel toevoegt.
2. Zorg ervoor dat u het/de oplosmiddel(en) in de juiste volgorde toevoegt. U moet ervoor zorgen dat de verkregen oplossing, bij de vorige toevoeging, een heldere oplossing is voordat u verdergaat met het toevoegen van het volgende oplosmiddel. Fysieke methoden zoals vortexen, ultrasoon of een warmwaterbad kunnen worden gebruikt om het oplossen te bevorderen.

Werkingsmechanisme (Mechanism of Action)

Targets/IC50/Ki
Glutaminase
(Cell-free assay)
24 nM
In vitro

Telaglenastat (CB-839) vertoont tijdsafhankelijke en langzaam reversibele kinetiek. De IC50-waarden voor Glutaminase-remming na voorincubatie met rHu-GAC gedurende 1 uur zijn < 50 nmol/L, minstens 13-voudig lager dan met BPTES. Deze verbinding heeft antiproliferatieve activiteit in een triple-negatieve borstkanker (TNBC) cellijn, HCC-1806, terwijl geen antiproliferatieve activiteit wordt waargenomen in een oestrogeenreceptor-positieve cellijn, T47D.
Kinase Assay
Remming van Telaglenastat (CB-839) op rHu-GAC
De enzymatische activiteit wordt gemeten in analysebuffer die 50 mM Tris-Acetaat pH 8.6, 150 mM K2HPO4, 0.25 mM EDTA, 0.1 mg/mL bovien serumalbumine, 1 mM DTT, 2 mM NADP+ en 0.01% Triton X-100 bevat. Om inhibitie door Telaglenastat (CB-839) te meten, wordt de inhibitor (bereid in DMSO) eerst voorgemengd met glutamine en glutamate dehydrogenase (GDH) en reacties worden geïnitieerd door de toevoeging van rHu-GAC. Uiteindelijke reacties bevatten 2 nM rHu-GAC, 10 mM glutamine, 6 eenheden/mL GDH en 2% DMSO. De aanmaak van NADPH wordt elke minuut gedurende 15 minuten gevolgd door fluorescentie (Ex340/Em460 nm) op een SpectraMax M5e plaatlezer. Relatieve fluorescentie-eenheden (RFU) worden omgezet naar eenheden van NADPH-concentratie (µM) met behulp van een standaardcurve van NADPH. Elke analyseplaat bevat controlereacties die de omzetting van glutamaat (1 tot 75 µM) plus NADP+ naar α-ketoglutaraat plus NADPH door GDH monitoren. Onder deze analysecondities wordt tot 75 µM glutamaat stoichiometrisch omgezet naar α-ketoglutaraat/NADPH door GDH. Initiële reactiesnelheden worden berekend door de eerste 5 minuten van elke voortgangscurve te fitten naar een rechte lijn. Inhibitiecurven worden gefit naar een vierparameter dosis-responsvergelijking van de vorm: % activiteit = Bottom + (Top-Bottom)/(1+10^((LogIC50-X)*HillSlope)).
In vivo

In het muizen-TNBC-model onderdrukt Telaglenastat (CB-839) als enkelvoudig agens (200 mg/kg, p.o.) de tumorgroei met 61% ten opzichte van de vehikelcontrole. In het JIMT-1-xenograftmodel bij muizen resulteert deze verbinding alleen (200 mg/kg, p.o.) in 54% tumorremming (TGI) ten opzichte van de vehikelcontrole, terwijl de combinatie met NSC 125973 (10 mg/kg, p.o.) de hergroei van de tumoren grotendeels onderdrukt, resulterend in een TGI ten opzichte van de vehikelcontrole van 100%.
Referenties

Toepassingen (Applications)

Methoden Biomarkers Afbeeldingen PMID
Western blot collagen I/collagen III
S7655-WB1
29019707
Growth inhibition assay Cell growth
S7655-viability1
28967864

Informatie over klinische proeven (Clinical Trial Information)

(gegevens van https://clinicaltrials.gov, bijgewerkt op 2024-05-22)

NCT-nummer Werving Aandoeningen Sponsor/medewerkers Startdatum Fasen
NCT04250545 Recruiting
Leptomeningeal Neoplasm|Metastatic Lung Non-Small Cell Carcinoma|Metastatic Malignant Neoplasm in the Brain|Recurrent Lung Non-Small Cell Carcinoma|Stage IV Lung Cancer AJCC v8|Stage IVA Lung Cancer AJCC v8|Stage IVB Lung Cancer AJCC v8
National Cancer Institute (NCI)
 October 26 2020 Phase 1
NCT02944435 Completed
Healthy Volunteers
Calithera Biosciences Inc
 October 2016 Phase 1
NCT02071927 Completed
Acute Myeloid Leukemia (AML)|Acute Lymphocytic Leukemia (ALL)
Calithera Biosciences Inc
 March 2014 Phase 1