Home Angiogenesis Bcr-Abl Remmer Olverembatinib dimesylate (GZD824)

alleen voor onderzoeksdoeleinden

Olverembatinib dimesylate (GZD824) Bcr-Abl Remmer

Cat.nr.: S7194

Olverembatinib (GZD824) dimesylate is een nieuwe oraal biologisch beschikbare Bcr-Abl-remmer voor Bcr-Abl(WT) en Bcr-Abl(T315I) met een IC50 van respectievelijk 0,34 nM en 0,68 nM.
Olverembatinib dimesylate (GZD824) Bcr-Abl Remmer Chemical Structure

Chemische structuur

Molecuulgewicht: 724.77

Spring naar

Kwaliteitscontrole (Quality Control)

Batch: S719401 DMSO]100 mg/mL]false]Water]100 mg/mL]false]Ethanol]Insoluble]false Zuiverheid: 99.83%
  • Geciteerd in Nature Medicine vanwege de topkwaliteit
  • COA
  • NMR
  • SDS
  • Datasheet
99.83

Chemische informatie, opslag en stabiliteit (Chemical Information, Storage & Stability)

Molecuulgewicht 724.77 Formule

C29H27F3N6O.2CH4O3S

 Opslag (vanaf de datum van ontvangst)
CAS-nr. 1421783-64-3 SDF downloaden Opslag van stamoplossingen

Synoniemen HQP1351 dimesylate Smiles CC1=C(C=C(C=C1)C(=O)NC2=CC(=C(C=C2)CN3CCN(CC3)C)C(F)(F)F)C#CC4=CC5=C(NN=C5)N=C4.CS(=O)(=O)O.CS(=O)(=O)O

Oplosbaarheid (Solubility)

In vitro
Batch:

DMSO : 100 mg/mL (137.97 mM)
(Met vocht verontreinigd DMSO kan de oplosbaarheid verminderen. Gebruik verse, watervrije DMSO.)

Water : 100 mg/mL

Ethanol : Insoluble

Molariteitscalculator

Massa Concentratie Volume Molecuulgewicht
Verdunningscalculator Molecuulgewichtcalculator

In vivo
Batch:

In vivo formulatiecalculator (heldere oplossing)

Stap 1: Voer onderstaande informatie in (Aanbevolen: een extra dier om rekening te houden met verlies tijdens het experiment)

mg/kg g μL

Stap 2: Voer de in vivo formulering in (Dit is alleen de calculator, geen formulering. Neem eerst contact met ons op als er geen in vivo formulering is in de sectie oplosbaarheid.)

% DMSO % % Tween 80 % ddH2O
%DMSO %

Berekeningsresultaten:

Werkconcentratie: mg/ml;

Methode voor het bereiden van DMSO-moedervloeistof: mg geneesmiddel vooropgelost in μL DMSO ( Concentratie moedervloeistof mg/mL, Neem eerst contact met ons op als de concentratie de DMSO-oplosbaarheid van de batch van het geneesmiddel overschrijdt. )

Methode voor het bereiden van in vivo formulering: Neem μL DMSO moedervloeistof, voeg daarna toeμL PEG300, mengen en verhelderen, daarna toevoegenμL Tween 80, mengen en verhelderen, daarna toevoegen μL ddH2O, mengen en verhelderen.

Methode voor het bereiden van in vivo formulering: Neem μL DMSO moedervloeistof, voeg daarna toe μL Maïsolie, mengen en verhelderen.

Opmerking: 1. Zorg ervoor dat de vloeistof helder is voordat u het volgende oplosmiddel toevoegt.
2. Zorg ervoor dat u het/de oplosmiddel(en) in de juiste volgorde toevoegt. U moet ervoor zorgen dat de verkregen oplossing, bij de vorige toevoeging, een heldere oplossing is voordat u verdergaat met het toevoegen van het volgende oplosmiddel. Fysieke methoden zoals vortexen, ultrasoon of een warmwaterbad kunnen worden gebruikt om het oplossen te bevorderen.

Werkingsmechanisme (Mechanism of Action)

Targets/IC50/Ki
Abl (Q252H)
0.15 nM
Abl (E255K)
0.27 nM
Abl (M351T)
0.29 nM
Abl
0.34 nM
Abl (H396P)
0.35 nM
Abl (Y253F)
0.35 nM
Abl (T315I)
0.68 nM
Abl (G250E)
0.71 nM
In vitro
GZD824 remt krachtig de groei van Ba/F3-cellen die wildtype Bcr-Abl tot expressie brengen met een IC50 van 1,0 nM. In hoge mate consistent met biochemische kinaseremming en strakke eiwitbindingsaffiniteit, remt GZD824 ook sterk de proliferatie van Ba/F3-cellen die het Bcr-AblT315I-mutant en 14 andere resistentie-relevante Bcr-Abl-mutanten tot expressie brengen. Bovendien onderdrukt GZD824 efficiënt de activering van Bcr-Abl, evenals stroomafwaartse Crkl en STAT5, op een concentratieafhankelijke manier in K562 CML-cellen.
Kinase Assay
FRET-gebaseerde Z′-Lyte-assay voor het detecteren van peptidesubstraatfosforylering
De kinasen ABL1, ABL1(E255K), ABL1 (G250E), ABL1(T315I) en ABL1(Y253F) zijn P3049, PV3864, PV3865, PV3866 en PV3863 zijn full-length humane recombinante eiwitten die in insectencellen tot expressie worden gebracht en histidine-getagd zijn. Remmende activiteiten van remmers tegen Abl1 en zijn mutanten worden uitgevoerd in 384-wells platen met behulp van het FRET-gebaseerde Z′-Lyte-assaysysteem. Kortom, het kinasesubstraat wordt verdund in 5 μL kinasereactiebuffer; en de kinase wordt toegevoegd. Stoffen (10 nL) met aangegeven concentraties worden vervolgens door middel van een Echo liquid handler aan de reactie toegevoegd, en het mengsel wordt 30 minuten bij kamertemperatuur geïncubeerd. Vervolgens wordt 5 μL 2X ATP-oplossing toegevoegd om de reactie te starten, en het mengsel wordt nog 2 uur bij kamertemperatuur geïncubeerd. De resulterende reacties bevatten 10 μM (voor wildtype Abl1 en mutanten Y253F, Q252H, M351T en H396P) of 5 μM (voor mutanten E255K, G250E, T315I) ATP, 2 μM Tyr2-peptidesubstraat in 50 mM HEPES (PH 7.5), 0,01% BRIJ-35, 10 mM MgCl2, 1 mM EGTA, 0,0247 μg/mL Abl1 en remmers indien van toepassing. Vervolgens wordt 5 μL ontwikkelingsreagens toegevoegd, en het mengsel wordt 2 uur bij kamertemperatuur geïncubeerd voordat 5 μL stopoplossing wordt toegevoegd. De fluorescentiesignaalverhouding van 445 nm (cumarine)/520 nm (fluorescine) wordt onderzocht op een EnVision Multilabel Reader. De gegevens worden geanalyseerd met Graphpad Prism5. De gegevens zijn de gemiddelde waarde van drie experimenten.
In vivo
GZD824, in doses van 5 en 10 mg/kg/dag, remt dosisafhankelijk de tumorgroei in het K562-tumorxenograft en het Ku812-xenograftmodel zonder mortaliteit of significant lichaamsverlies. Bovendien onderdrukt GZD824 (20 mg/kg/dag) de tumorgroei bij muizen die allogetransplanteerde Ba/F3-cellen dragen die Bcr-AblWT en Bcr-AblT315I tot expressie brengen.
Referenties

Informatie over klinische proeven (Clinical Trial Information)

(gegevens van https://clinicaltrials.gov, bijgewerkt op 2024-05-22)

NCT-nummer Werving Aandoeningen Sponsor/medewerkers Startdatum Fasen
NCT03594422 Recruiting
Gastrointestinal Stromal Tumor (GIST)|Solid Tumor Adult
Ascentage Pharma Group Inc.|HealthQuest Pharma Inc.
 July 11 2018 Phase 1