Home Protein Tyrosine Kinase FLT3 Remmer ASP2215 (Gilteritinib)

alleen voor onderzoeksdoeleinden

ASP2215 (Gilteritinib) FLT3/AXL-remmer

Cat.nr.S7754

Gilteritinib (ASP2215) is een kleinmoleculige FLT3/AXL-remmer met IC50-waarden van respectievelijk 0,29 nM en 0,73 nM voor FLT3 en AXL. Het remt FLT3 bij een IC50-waarde die ongeveer 800 keer potenter was dan de concentratie die nodig is om c-KIT (230 nM) te remmen.
ASP2215 (Gilteritinib) FLT3 Remmer Chemical Structure

Chemische structuur

Molecuulgewicht: 552.71

Spring naar

Kwaliteitscontrole (Quality Control)

Batch: Zuiverheid: 99.83%
99.83

Producten die vaak samen worden gebruikt met ASP2215 (Gilteritinib)

Quizartinib (AC220)

It exhibits a stronger proapoptotic effect in hypoxia and coculture with bone marrow stromal cells than Quizartinib.

FF-10101

Compared to this compound, FF-10101 induces significantly more apoptosis of MOLM-14 cells in HS5-conditioned media.

Fimepinostat (CUDC-907)

In combination with Fimepinostat, it gives synergistic antileukemic activity against FLT3-internal tandem duplication (ITD) acute myeloid leukemia (AML) cell lines MOLM-13/MV4-11.

Celkweek, behandeling & werkzame concentratie
(Cell Culture, Treatment & Working Concentration)

Cellijnen Assaytype Concentratie Incubatietijd Formulering Activiteitsbeschrijving PMID
MV4-11 cells Cell cycle assay 1, 3, 10, and 30 nM 24 h The mean proportion of MV4-11 cells in G1 phase were significantly increased at gilteritinib concentrations of 3 (69.0%; P<0.01) and 10 nM (70.7%; P<0.001). 31069015
MOLM-13 cells Apoptosis assay 1, 3, 10, 30, and 100 nM 48 h significant increases in the percentage of annexin V-positive cells at concentrations of 30 nM (32.0%) and 100 nM (52.4%) versus control (4.1%) 31069015
32D/TKD cells Function assay 50 nM  6 h Inhibiton of the phosphorylation of Akt on T308 29507660
TF-1 cells Function assay 0, 20, 80, 200 and 500 nM 1 h gilteritinib has an IC50 against wild-type c-Kit of 102 nM 27908881
BA/F3 Function assay Inhibition Assay: A recombinant retrovirus was created from expression plasmid FLAG-EML4-ALKv1/pMX-iresCD8 in which cDNA for EMLA-ALK fusion protein v1 was integrated, and injected into mouse lymphoid cell line BA/F3 cells. Using a magnetic bead reagent f, IC50 = 0.0015 μM. ChEMBL
BA/F3 Function assay Inhibition Assay: A recombinant retrovirus was created from expression plasmid FLAG-EML4-ALKv1/pMX-iresCD8 in which cDNA for EMLA-ALK fusion protein v1 was integrated, and injected into mouse lymphoid cell line BA/F3 cells. Using a magnetic bead reagent f, IC50 = 0.0015 μM. ChEMBL
Vero Antiviral assay 24 hr Antiviral activity against SARS-CoV-2 (viral titer) measured by plaque assay in Vero cells at MOI 0.0125 after 24 hr, IC50 = 6.76 μM. ChEMBL
Vero Cell viability assay 72 hr Cell viability measured by CellTiter-Glo assay in Vero cells at MOI 0.05 after 72hr, CC50 = 37.16 μM. ChEMBL
Klik om meer experimentele gegevens over cellijnen te bekijken

Chemische informatie, opslag en stabiliteit (Chemical Information, Storage & Stability)

Molecuulgewicht 552.71 Formule

C29H44N8O3

 Opslag (vanaf de datum van ontvangst)
CAS-nr. 1254053-43-4 SDF downloaden Opslag van stamoplossingen

Synoniemen N/A Smiles CCC1=C(N=C(C(=N1)C(=O)N)NC2=CC(=C(C=C2)N3CCC(CC3)N4CCN(CC4)C)OC)NC5CCOCC5

Oplosbaarheid (Solubility)

In vitro
Batch:

DMSO : 4 mg/mL (7.23 mM)
(Met vocht verontreinigd DMSO kan de oplosbaarheid verminderen. Gebruik verse, watervrije DMSO.)

Water : Insoluble

Ethanol : Insoluble

Molariteitscalculator

Massa Concentratie Volume Molecuulgewicht
Verdunningscalculator Molecuulgewichtcalculator

In vivo
Batch:

In vivo formulatiecalculator (heldere oplossing)

Stap 1: Voer onderstaande informatie in (Aanbevolen: een extra dier om rekening te houden met verlies tijdens het experiment)

mg/kg g μL

Stap 2: Voer de in vivo formulering in (Dit is alleen de calculator, geen formulering. Neem eerst contact met ons op als er geen in vivo formulering is in de sectie oplosbaarheid.)

% DMSO % % Tween 80 % ddH2O
%DMSO %

Berekeningsresultaten:

Werkconcentratie: mg/ml;

Methode voor het bereiden van DMSO-moedervloeistof: mg geneesmiddel vooropgelost in μL DMSO ( Concentratie moedervloeistof mg/mL, Neem eerst contact met ons op als de concentratie de DMSO-oplosbaarheid van de batch van het geneesmiddel overschrijdt. )

Methode voor het bereiden van in vivo formulering: Neem μL DMSO moedervloeistof, voeg daarna toeμL PEG300, mengen en verhelderen, daarna toevoegenμL Tween 80, mengen en verhelderen, daarna toevoegen μL ddH2O, mengen en verhelderen.

Methode voor het bereiden van in vivo formulering: Neem μL DMSO moedervloeistof, voeg daarna toe μL Maïsolie, mengen en verhelderen.

Opmerking: 1. Zorg ervoor dat de vloeistof helder is voordat u het volgende oplosmiddel toevoegt.
2. Zorg ervoor dat u het/de oplosmiddel(en) in de juiste volgorde toevoegt. U moet ervoor zorgen dat de verkregen oplossing, bij de vorige toevoeging, een heldere oplossing is voordat u verdergaat met het toevoegen van het volgende oplosmiddel. Fysieke methoden zoals vortexen, ultrasoon of een warmwaterbad kunnen worden gebruikt om het oplossen te bevorderen.

Werkingsmechanisme (Mechanism of Action)

Targets/IC50/Ki
FLT3
(Cell-free assay)
0.29 nM
Axl
(Cell-free assay)
0.73 nM
In vitro
Gilteritinib (ASP2215) vertoont krachtige remmende activiteit tegen de interne tandemduplicatie (FLT3-ITD) en FLT3-D835Y-puntmutaties in cellulaire assays met MV4-11- en MOLM-13-cellen, evenals Ba/F3-cellen die gemuteerde FLT3 tot expressie brengen. Het vermindert de fosforyleringsniveaus van FLT3 en zijn downstream-doelwitten in zowel cellulaire als diermodellen. Deze verbinding remt de activiteit van acht van de 78 geteste kinasen met meer dan 50% bij concentraties van 1 nM (FLT3, LTK, ALK en AXL) of 5 nM (TRKA, ROS, RET en MER). Behandeling ermee gedurende 48 uur resulteert in een inductie van apoptose in MV4-11-cellen, bepaald door een toename van annexine V-positieve cellen. Het vermindert ook de expressie van anti-apoptotische eiwitten zoals MCL-1, BCL2L10 en survivine, die naar verluidt belangrijk zijn voor chemotherapiegevoeligheid, na 24 uur behandeling.
In vivo
In vivo wordt gilteritinib (ASP2215) in hoge mate gedistribueerd in xenograft-tumoren na orale toediening. De verminderde FLT3-activiteit en hoge intratumorale distributie van deze verbinding vertalen zich in tumorregressie en verbeterde overleving in xenograft- en intra-botmergtransplantatiemodellen van FLT3-gedreven AML. Deze antitumoractiviteit is geassocieerd met een duurzame remming van fosfo-FLT3 en fosfo-STAT5. Bovendien vermindert behandeling ermee de leukemische belasting en verlengt het de overleving in een muis-IBMT-model. Er wordt geen duidelijke toxiciteit waargenomen in muismodellen die met gilteritinib zijn behandeld.
Referenties

Toepassingen (Applications)

Methoden Biomarkers Afbeeldingen PMID
Western blot p-STAT5 / STAT5 / p-AKT / AKT / p-ERK / ERK p-c-kit / c-kit p-FLT3(Y591) / FLT3
S7754-WB1
28516360

Informatie over klinische proeven (Clinical Trial Information)

(gegevens van https://clinicaltrials.gov, bijgewerkt op 2024-05-22)

NCT-nummer Werving Aandoeningen Sponsor/medewerkers Startdatum Fasen
NCT06022003 Recruiting
AML Adult|Refractory AML|Relapsed Adult AML|FLT3-TKD Mutation|FLT3-ITD
French Innovative Leukemia Organisation|Acute Leukemia French Association
 January 13 2024 Phase 2
NCT05520567 Recruiting
Acute Myeloid Leukemia (AML)|FLT3-mutated Acute Myeloid Leukemia
Astellas Pharma Global Development Inc.|Astellas Pharma Inc
 January 27 2023 Phase 1|Phase 2
NCT05791890 Active not recruiting
Acute Myeloid Leukemia
University of Rome Tor Vergata
 May 31 2022 --