Home Microbiology Integrase Remmer GSK1349572 (Dolutegravir)

alleen voor onderzoeksdoeleinden

GSK1349572 (Dolutegravir) HIV Integrase-remmer

Cat.nr.S2667

Dolutegravir is een twee-metaalbindende HIV integrase-remmer met een IC50 van 2,7 nM in een celvrije test, met bescheiden activiteit tegen raltegravir-resistente signatuurmutanten Y143R, Q148K, N155H en G140S/Q148H.
GSK1349572 (Dolutegravir) Integrase Remmer Chemical Structure

Chemische structuur

Molecuulgewicht: 419.38

Spring naar

Kwaliteitscontrole (Quality Control)

Batch: Zuiverheid: 99.76%
99.76

Celkweek, behandeling & werkzame concentratie
(Cell Culture, Treatment & Working Concentration)

Cellijnen Assaytype Concentratie Incubatietijd Formulering Activiteitsbeschrijving PMID
MDCK2 cells Function assay Inhibition of human OCT2 expressed in MDCK2 cells using [14C]metformin as substrate by liquid scintillation counting analysis 23132334
HOS Antiviral assay 3 hrs Antiviral activity against HIV-1 harboring wild type integrase infected in human HOS cells pretreated with compound for 3 hrs by single-round HIV-1 infectivity assay, EC50 = 0.0016 μM. 24901667
HEK293T Antiviral assay 2 days Antiviral activity against pseudo Human immunodeficiency virus infected in HEK293T cells after 2 days, IC50 = 0.0017 μM. 23845180
MT4 Antiviral assay 4 to 5 days Antiviral activity against Human immunodeficiency virus 1 3B infected in human MT4 cells after 4 to 5 days by bioluminescence assay, IC50 = 0.002 μM. 23845180
HOS Antiviral assay 3 hrs Antiviral activity against raltegravir-resistant HIV-1 harboring integrase N155H mutant infected in human HOS cells pretreated with compound for 3 hrs by single-round HIV-1 infectivity assay, EC50 = 0.0036 μM. 24901667
HOS Antiviral assay 3 hrs Antiviral activity against raltegravir-resistant HIV-1 harboring integrase Y143R mutant infected in human HOS cells pretreated with compound for 3 hrs by single-round HIV-1 infectivity assay, EC50 = 0.0043 μM. 24901667
HOS Antiviral assay 3 hrs Antiviral activity against raltegravir-resistant HIV-1 harboring integrase G140S/Q148H double mutant infected in human HOS cells pretreated with compound for 3 hrs by single-round HIV-1 infectivity assay, EC50 = 0.0058 μM. 24901667
HOS Antiviral assay 3 hrs Antiviral activity against INSTI-resistant HIV-1 harboring integrase R263K mutant infected in human HOS cells pretreated with compound for 3 hrs by single-round HIV-1 infectivity assay, EC50 = 0.011 μM. 24901667
HOS Antiviral assay 3 hrs Antiviral activity against INSTI-resistant HIV-1 harboring integrase G118R mutant infected in human HOS cells pretreated with compound for 3 hrs by single-round HIV-1 infectivity assay, EC50 = 0.013 μM. 24901667
P4R5 MAGI Antiviral assay 24 hrs Antiviral activity against HIV1 infected in CD4/CXCR4/CCR5 expressing human P4R5 MAGI cells preincubated with cells for 24 hrs followed by viral infection measured after 48 hrs by beta-galactosidase reporter gene assay, EC50 = 0.02 μM. 30031976
P4R5 Antiviral assay 24 hrs Antiviral activity against HIV1 infected in CD4/CXCR4/CCR5 expressing human P4R5 cells assessed as inhibition of viral replication preincubated with cells for 24 hrs followed by viral infection measured after 48 hrs by beta-galactosidase reporter gene ass, EC50 = 0.02 μM. 28525279
HEK293T Antiviral assay 2 days Antiviral activity against pseudo Human immunodeficiency virus infected in HEK293T cells after 2 days in presence of human serum albumin, IC50 = 0.022 μM. 23845180
MDCK2 Function assay Inhibition of human OCT2 expressed in MDCK2 cells using [14C]metformin as substrate by liquid scintillation counting analysis, IC50 = 1.9 μM. 23132334
Vero E6 Antiviral assay 2 days Antiviral efficacy against SARS-CoV-2 (strain BavPat1) in Vero E6 cells assessed by inhibition of viral RNA replication measured by RT-PCR after 2 days, EC50 = 22.04 μM. ChEMBL
Vero E6 Antiviral assay 2 days Antiviral efficacy against SARS-CoV-2 (strain BavPat1) in Vero E6 cells assessed by inhibition of viral RNA replication measured by RT-PCR after 2 days, EC90 = 42.81 μM. ChEMBL
Klik om meer experimentele gegevens over cellijnen te bekijken

Chemische informatie, opslag en stabiliteit (Chemical Information, Storage & Stability)

Molecuulgewicht 419.38 Formule

C20H19F2N3O5

 Opslag (vanaf de datum van ontvangst)
CAS-nr. 1051375-16-6 SDF downloaden Opslag van stamoplossingen

Synoniemen GSK1349572,S/GSK1349572 Smiles CC1CCOC2N1C(=O)C3=C(C(=O)C(=CN3C2)C(=O)NCC4=C(C=C(C=C4)F)F)O

Oplosbaarheid (Solubility)

In vitro
Batch:

DMSO : 83 mg/mL (197.91 mM)
(Met vocht verontreinigd DMSO kan de oplosbaarheid verminderen. Gebruik verse, watervrije DMSO.)

Water : Insoluble

Ethanol : Insoluble

Molariteitscalculator

Massa Concentratie Volume Molecuulgewicht
Verdunningscalculator Molecuulgewichtcalculator

In vivo
Batch:

In vivo formulatiecalculator (heldere oplossing)

Stap 1: Voer onderstaande informatie in (Aanbevolen: een extra dier om rekening te houden met verlies tijdens het experiment)

mg/kg g μL

Stap 2: Voer de in vivo formulering in (Dit is alleen de calculator, geen formulering. Neem eerst contact met ons op als er geen in vivo formulering is in de sectie oplosbaarheid.)

% DMSO % % Tween 80 % ddH2O
%DMSO %

Berekeningsresultaten:

Werkconcentratie: mg/ml;

Methode voor het bereiden van DMSO-moedervloeistof: mg geneesmiddel vooropgelost in μL DMSO ( Concentratie moedervloeistof mg/mL, Neem eerst contact met ons op als de concentratie de DMSO-oplosbaarheid van de batch van het geneesmiddel overschrijdt. )

Methode voor het bereiden van in vivo formulering: Neem μL DMSO moedervloeistof, voeg daarna toeμL PEG300, mengen en verhelderen, daarna toevoegenμL Tween 80, mengen en verhelderen, daarna toevoegen μL ddH2O, mengen en verhelderen.

Methode voor het bereiden van in vivo formulering: Neem μL DMSO moedervloeistof, voeg daarna toe μL Maïsolie, mengen en verhelderen.

Opmerking: 1. Zorg ervoor dat de vloeistof helder is voordat u het volgende oplosmiddel toevoegt.
2. Zorg ervoor dat u het/de oplosmiddel(en) in de juiste volgorde toevoegt. U moet ervoor zorgen dat de verkregen oplossing, bij de vorige toevoeging, een heldere oplossing is voordat u verdergaat met het toevoegen van het volgende oplosmiddel. Fysieke methoden zoals vortexen, ultrasoon of een warmwaterbad kunnen worden gebruikt om het oplossen te bevorderen.

Werkingsmechanisme (Mechanism of Action)

Kenmerken
A next-generation and two-metal-binding HIV integrase strand transfer inhibitor.
Targets/IC50/Ki
HIV integrase
(Cell-free assay)
2.7 nM
In vitro

Dolutegravir (GSK1349572) vertoont een krachtig remmend effect op negen klinische isolaten van integraseremmer-naïeve HIV-2-geïnfecteerde patiënten met EC50 variërend van 0,2 nM tot 1,4 nM.

In vitro remt het recombinante HIV-1 integrase-gekatalyseerde strengoverdracht met een IC50 van 2,7 nM. Bovendien remt deze verbinding krachtig de HIV-replicatie in cellen zoals perifere bloedmononucleaire cellen (PBMC's), MT-4-cellen en CIP4-cellen geïnfecteerd met een zelf-inactiverende PHIV lentivirale vector, met EC50-waarden van respectievelijk 0,51 nM, 0,71 nM en 2,2 nM.

In vitro vertoont het ook krachtige activiteit tegen vijf verschillende niet-nucleoside reverse transcriptase-remmer-resistente of nucleoside reverse transcriptase-remmer-resistente virussen, met EC50 variërend van 1,3 nM tot 2,1 nM. Vergelijkbaar met zijn activiteit tegen wildtype virus, toont het een equivalente werkzaamheid tegen twee proteaseremmer-resistente virussen, met EC50-waarden van respectievelijk 0,36 nM en 0,37 nM.
Kinase Assay
In vitro strengoverdrachtassay
De remmende potenties van Dolutegravir (GSK1349572) en andere INI's worden gemeten in een strengoverdrachtassay met behulp van recombinant HIV Integrase. Een complex van Integrase en gebiotinyleerde voorverwerkte donor-DNA-streptavidine-gecoate scintillator-proximiteitsassay (SPA) kralen wordt gevormd door 2 μM gezuiverd recombinant Integrase te incuberen met 0,66 μM gebiotinyleerde donor-DNA-4 mg/mL streptavidine-gecoate SPA kralen in 25 mM natrium-morfolinepropaansulfonzuur (MOPS) (pH 7,2), 23 mM NaCl en 10 mM MgCl2 gedurende 5 minuten bij 37 °C. Deze kralen worden gecentrifugeerd en voorgeïncubeerd met verdunde INI's gedurende 60 minuten bij 37 °C. Vervolgens wordt een met 3H-gelabeld target-DNA-substraat toegevoegd om een uiteindelijke concentratie van 7 nM substraat te verkrijgen, en het strengoverdrachtreactiemengsel wordt gedurende 25 tot 45 minuten bij 37 °C geïncubeerd, wat een lineaire toename in de strengoverdracht van donor-DNA naar radiogelabeld target-DNA mogelijk maakt. Het signaal wordt afgelezen met behulp van een Wallac MicroBeta scintillatieplaatlezer.
In vivo

Dolutegravir (GSK1349572), een eerstelijns antiretroviraal geneesmiddel (ARV) dat wordt gebruikt in combinatietherapie voor HIV-1, remt de MMP-activiteit en heeft het potentieel om de prenatale en postnatale neuro-ontwikkeling te beïnvloeden.
Referenties

Toepassingen (Applications)

Methoden Biomarkers Afbeeldingen PMID
Dose-response infectivity curves NL4.3IN(WT) / NL4.3IN(S230R) virus
S2667-other-1
29617824

Informatie over klinische proeven (Clinical Trial Information)

(gegevens van https://clinicaltrials.gov, bijgewerkt op 2024-05-22)

NCT-nummer Werving Aandoeningen Sponsor/medewerkers Startdatum Fasen
NCT06281834 Not yet recruiting
Pediatric HIV Infection|Latent Tuberculosis
Brigham and Women''s Hospital|APIN Public Health Initiatives|University of Cape Town
 May 2024 Phase 1
NCT05122026 Recruiting
HIV Seropositivity|Pregnancy|Tuberculosis Infection
The Aurum Institute NPC|Johns Hopkins University|Weill Medical College of Cornell University|University of Washington
 January 17 2024 Phase 1|Phase 2
NCT05069688 Recruiting
Pediatric HIV Infection|Tuberculosis Infection
Brigham and Women''s Hospital|APIN Public Health Initiatives|University of Cape Town
 July 7 2023 Phase 1
NCT05122767 Recruiting
Tuberculosis|HIV
The Aurum Institute NPC|Johns Hopkins University
 May 24 2023 Phase 1|Phase 2