Home Protein Tyrosine Kinase HER2 Remmer Mubritinib (TAK 165)

alleen voor onderzoeksdoeleinden

Mubritinib (TAK 165) HER2 Remmer

Cat.nr.: S2216

Mubritinib (TAK-165) is een krachtige remmer van HER2/ErbB2 met een IC50 van 6 nM in BT-474-cellen; deze verbinding vertoont geen activiteit tegen EGFR, FGFR, PDGFR, JAK1, Src en Blk in dezelfde cellijn.
Mubritinib (TAK 165) HER2 Remmer Chemical Structure

Chemische structuur

Molecuulgewicht: 468.47

Spring naar

Kwaliteitscontrole (Quality Control)

Batch: Zuiverheid: 99.94%
99.94

Chemische informatie, opslag en stabiliteit (Chemical Information, Storage & Stability)

Molecuulgewicht 468.47 Formule

C25H23F3N4O2

 Opslag (vanaf de datum van ontvangst)
CAS-nr. 366017-09-6 SDF downloaden Opslag van stamoplossingen

Synoniemen N/A Smiles C1=CC(=CC=C1CCCCN2C=CN=N2)OCC3=COC(=N3)C=CC4=CC=C(C=C4)C(F)(F)F

Oplosbaarheid (Solubility)

In vitro
Batch:

DMSO : 13 mg/mL (27.74 mM)
(Met vocht verontreinigd DMSO kan de oplosbaarheid verminderen. Gebruik verse, watervrije DMSO.)

Water : Insoluble

Ethanol : Insoluble

Molariteitscalculator

Massa Concentratie Volume Molecuulgewicht
Verdunningscalculator Molecuulgewichtcalculator

In vivo
Batch:

In vivo formulatiecalculator (heldere oplossing)

Stap 1: Voer onderstaande informatie in (Aanbevolen: een extra dier om rekening te houden met verlies tijdens het experiment)

mg/kg g μL

Stap 2: Voer de in vivo formulering in (Dit is alleen de calculator, geen formulering. Neem eerst contact met ons op als er geen in vivo formulering is in de sectie oplosbaarheid.)

% DMSO % % Tween 80 % ddH2O
%DMSO %

Berekeningsresultaten:

Werkconcentratie: mg/ml;

Methode voor het bereiden van DMSO-moedervloeistof: mg geneesmiddel vooropgelost in μL DMSO ( Concentratie moedervloeistof mg/mL, Neem eerst contact met ons op als de concentratie de DMSO-oplosbaarheid van de batch van het geneesmiddel overschrijdt. )

Methode voor het bereiden van in vivo formulering: Neem μL DMSO moedervloeistof, voeg daarna toeμL PEG300, mengen en verhelderen, daarna toevoegenμL Tween 80, mengen en verhelderen, daarna toevoegen μL ddH2O, mengen en verhelderen.

Methode voor het bereiden van in vivo formulering: Neem μL DMSO moedervloeistof, voeg daarna toe μL Maïsolie, mengen en verhelderen.

Opmerking: 1. Zorg ervoor dat de vloeistof helder is voordat u het volgende oplosmiddel toevoegt.
2. Zorg ervoor dat u het/de oplosmiddel(en) in de juiste volgorde toevoegt. U moet ervoor zorgen dat de verkregen oplossing, bij de vorige toevoeging, een heldere oplossing is voordat u verdergaat met het toevoegen van het volgende oplosmiddel. Fysieke methoden zoals vortexen, ultrasoon of een warmwaterbad kunnen worden gebruikt om het oplossen te bevorderen.

Werkingsmechanisme (Mechanism of Action)

Targets/IC50/Ki
HER2/ErbB2
(BT-474 cells)
6.0 nM
In vitro

Mubritinib (TAK 165) displays > 4000-fold selectivity over other tyrosine kinases, such as EGFR, FGFR, PDGFR, Jak1, Src and Blk. It even at low concentration of 0.1 μM significantly blocks HER2 phosphorylation, leading to the downregulation of PI3K-Akt and MAPK pathway in cell line BT474 with high level of HER2. This compound not only exhibits highly potent antiproliferative effect in ErbB2-overexpressing cancer cell line BT474 with an IC50 of 5 nM, but also displays marked antiproliferative effects in cell lines with HER2 expressed weakly with IC50 of 53 nM, 90 nM and 91 nM for LNCaP, LN-REC4 and T24, respectively. It displays no inhibitory activities against PC-3 cells with HER2 expressed very faintly with IC50 of 4.62 μM, as well as EGFR-overexpressing HT1376 and ACHN cell lines with IC50 of >25 μM.

Kinase Assay
Remming van HER2/erbB2 tyrosinekinase-activiteit
BT-474-cellen worden uitgezaaid op 24-wells platen en overnacht gekweekt. Mubritinib (TAK 165) wordt vervolgens in verschillende concentraties toegevoegd. Na incubatie gedurende 2 uur worden de cellen direct geoogst in natriumdodecylsulfaat (SDS)-monsterbuffer (200 μL). Aliquoten die gelijke hoeveelheden totaal cel-extract bevatten, worden geladen op 7,5% tot 15% gradiënt SDS-polyacrylamidegelelektroforese (PAGE). Na elektroforese worden eiwitten overgebracht op een polyvinylideenfluoride (PVDF)-membraan, voor western blot-analyse met behulp van een relevant primair antilichaam. Detectie van eiwitten wordt uitgevoerd door een verbeterde chemiluminescentie (ECL)-detectiemethode. De mate van tyrosinefosforylering van HER2/erbB2 wordt gemeten met de LAS-1000 plus lumino-beeldanalysator. De concentratie van dit compound die de HER2/erbB2-fosforylering met 50% (IC50) remt, wordt berekend uit een dosis-responscurve die is gegenereerd door lineaire regressie van de respons met behulp van SAS-software.
In vivo

Mubritinib (TAK 165) significantly inhibits LN-REC4 xenograft with treatment/control tumor volume ratio of 26.5%. Although ineffective to inhibit the growth of UMUC-3 and ACHN cells in vitro (IC50s of 1.812 and >25 μM, respectively), oral administration of this compound (10 or 20 mg/kg per day) significantly inhibits the growth of UMUC-3 and ACHN xenografts with treatment/control tumor volume ratio of 22.9% and 26%, respectively, as compared with 20 mg/kg which is ineffective to UMUC-3 tumor growth.

Referenties

Toepassingen (Applications)

Methoden Biomarkers Afbeeldingen PMID
Western blot c-myc / p21 / p27 pERK / ERK / pAKT / AKT / p-STAT3 / STAT3 / pHER2 / HER2
S2216-WB2
27074819
Growth inhibition assay Cell viability
S2216-viability1
25407459

Informatie over klinische proeven (Clinical Trial Information)

(gegevens van https://clinicaltrials.gov, bijgewerkt op 2024-05-22)

NCT-nummer Werving Aandoeningen Sponsor/medewerkers Startdatum Fasen
NCT00034281 Completed
Breast Neoplasm|Pancreatic Neoplasm|Lung Neoplasm|Ovarian Neoplasm|Renal Neoplasm
Takeda
 June 2002 Phase 1