Baricitinib (LY3009104)

Baricitinib (LY3009104) remt IL-6-gestimuleerde fosforylering van het canonieke substraat STAT3 (pSTAT3) en daaropvolgende productie van de chemokine MCP-1 met IC50-waarden van respectievelijk 44 nM en 40 nM in PBMC's. Deze verbinding remt ook pSTAT3 gestimuleerd door IL-23 met IC50 van 20 nM in geïsoleerde naïeve T-cellen. [1]

Baricitinib (LY3009104) remt IL-6–gestimuleerde fosforylering van STAT3 in volbloed met een IC50 van 128 nM. Van deze verbinding (10 mg/kg p.o.) wordt verwacht dat deze de JAK1/2-signalering (met ≥50%) bij ratten ongeveer 8 uur lang remt. Het (10 mg/mL, p.o.) remt de ziekteverschijnselen dosisafhankelijk bij ratten met vastgestelde ziekte in het adjuvante artritismode. Deze behandeling remt, vergeleken met placebo, de toename van de achterpootvolumes gedurende de 2 weken van behandeling met 50% bij een dosis van 1 mg/kg en >95% bij doses van 3 mg/kg of 10 mg/kg. De verbinding remt, vergeleken met placebo, ook de samengestelde score van immuuninfiltraat, oedeem en periarticulaire weefseluitstraling met 27% bij een dosis van 1 mg/kg, 64% bij doses van 3 mg/kg en 82% bij doses van 10 mg/kg bij ratten met vastgestelde ziekte in het adjuvante artritismode. Het vermindert botresorptie met 15%, 61% en 67% met toenemende dosis (1, 3 en 10 mg/kg) bij ratten met vastgestelde ziekte in het adjuvante artritismode. Deze chemische stof (10 mg/kg, dagelijks gedurende 2 weken, p.o.) resulteert in radiografische verbeteringen met herstel van de normale architectuur en het uiterlijk van de enkel en de tarsalen bij ratten met vastgestelde ziekte in het adjuvante artritismode. Het vermindert de niveaus van pSTAT3 op een dosis- en tijdsafhankelijke manier in het perifere bloed van rAIA-dieren. Dit middel (10 mg/mL, p.o.) verbetert een samengestelde score van gewrichtsschade met 47% in het murine CIA-model. Het (10 mg/kg) vermindert pannus (74%) en botbeschadiging (78%) en verbetert kraakbeenschade (43%) en tekenen van ontsteking (33%), wat resulteert in een verbetering van 53% in een samengestelde score van ziekte in het door collageen Ab geïnduceerde artritis (CAIA) murine model. De verbinding (10 mg/kg) remt de vertraagde type overgevoeligheidsreactie met 48% in zowel het CIA- als het CAIA-model. [1]

Het is werkzaam bij actieve reumatoïde artritispatiënten die refractair zijn voor ziekte modulerende geneesmiddelen en biologische middelen. [2]

Het remt bij voorkeur JAK1 en JAK2, met een 10-voudige selectiviteit boven Tyk2 en een 100-voudige selectiviteit boven JAK3. De waargenomen effecten van GLPG-0634 op de ACR20, zij het in een kleinere studie, lijken minstens zo goed te zijn als die gezien met tofacitinib en superieur aan die van baricitinib, aangezien deze chemische stof de ACR20-waarden in Fase IIa klinische studies slechts matig beïnvloedt. [3]

Het heeft de dosisbeperkende bijwerking van het induceren van anemie, die is toegeschreven aan de effecten ervan op JAK2, maar heeft duidelijk werkzaamheid getoond. [4]

• Biochemische assays

  Enzymassays voor Baricitinib (LY3009104) worden uitgevoerd met behulp van een homogene, tijdsopgeloste fluorescentieassay met recombinante, epitopen-getagde kinasedomeinen (JAK1, 837-1142; JAK2, 828-1132; JAK3, 718-1124; Tyk2, 873-1187) of full-length enzym (cMET en Chk2) en peptidesubstraat. Elke enzymreactie wordt uitgevoerd met of zonder deze verbinding (11-punts verdunning), JAK, cMET, of Chk2 enzym, 500 nM (100 nM voor Chk2) peptide, ATP (bij de Km specifiek voor elke kinase of 1 mM), en 2,0% DMSO in assaybuffer. De berekende IC50-waarde is de concentratie ervan die nodig is voor remming van 50% van het fluorescentiesignaal.

• Dierlijke modellen

  Collagen-induced arthritis (CIA) mice

• Doseringen

  10 mg/mL

• Toediening

  orally