TAK-632

N° de catalogueS7291 Lot:S729101

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Données techniques

Formule

C27H18F4N4O3S
Poids moléculaire 554.52 N° CAS 1228591-30-7
Solubilité (25°C)* In vitro DMSO 100 mg/mL (180.33 mM)
Ethanol 2 mg/mL (3.6 mM)
Water Insoluble
In Vivo (Ajoutez les solvants au produit individuellement et dans lordre.)
Homogeneous suspension
CMC-NA
≥5mg/ml Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
* <1 mg/ml signifie légèrement soluble ou insoluble.
* Veuillez noter que Selleck teste la solubilité de tous les composés en interne, et la solubilité réelle peut différer légèrement des valeurs publiées. Ceci est normal et est dû à de légères variations dun lot à lautre.
* Expédition à température ambiante (les tests de stabilité montrent que ce produit peut être expédié sans aucune mesure de refroidissement.)

Préparation des solutions mères

Activité biologique

Description TAK-632 est un puissant inhibiteur pan-Raf avec une IC50 de 8,3 nM et 1,4 nM pour B-Raf(wt) et C-Raf dans des essais sans cellules, respectivement, montrant une inhibition moindre ou nulle contre d'autres kinases testées.
Cibles
C-Raf
(Cell-free assay)		 B-Raf
(Cell-free assay)		 Aurora B
(Cell-free assay)		 PDGFRβ
(Cell-free assay)		 FGFR3
(Cell-free assay)		 Voir plus
1.4 nM 8.3 nM 66 nM 120 nM 280 nM
In vitro TAK-632 inhibe la phosphorylation de MEK et ERK dans les cellules de mélanome A375 (BRAFV600E) avec une IC50 de 12 nM et 16 nM, respectivement. Dans les cellules de mélanome humain HMVII (NRASQ61K/BRAFG469V), ce composé montre également une forte inhibition de pMEK et pERK avec une IC50 de 49 nM et 50 nM, respectivement. De plus, il présente également une activité antiproliférative dans les cellules A375 et HMVII avec une GI50 de 66 nM et 200 nM, respectivement. Ce produit chimique induit la dimérisation de RAF mais inhibe l'activité kinase du dimère RAF en raison de sa lente dissociation de RAF. La combinaison de ce composé et du TAK-733 présente des effets antiprolifératifs synergiques dans les cellules de mélanome mutées BRAF et NRAS.
In Vivo TAK-632 présente une biodisponibilité orale supérieure chez les rats et les chiens. Ce composé (3,9–24,1 mg/kg, p.o.) présente une efficacité antitumorale dose-dépendante sans réduction sévère du poids corporel dans un modèle de xénogreffe de mélanome A375 (BRAFV600E) et une xénogreffe de mélanome humain HMVII (NRASQ61K/BRAFG469V) chez les rats. Dans le modèle de xénogreffe de mélanome SK-MEL-2 mutant NRAS, ce produit chimique (60 ou 120 mg/kg, p.o.) présente également une puissante efficacité antitumorale sans toxicité sévère.
Caractéristiques Inhibiteur pan-Raf biodisponible par voie orale qui cible les formes sauvage et mutante.

Protocole (de référence)

Test kinase :

[1]
  • Test de profil de kinase

    Les dosages pour les kinases sérine/thréonine utilisant de l'ATP radiomarqué [γ-33P] sont effectués dans des plaques à 96 puits. BRAF et c-RAF sont exprimés sous forme de protéine marquée FLAG N-terminale à l'aide d'un système d'expression par baculovirus. Les conditions de réaction sont optimisées pour chaque kinase : BRAF (25 ng/puits d'enzyme, 1 μg/puits de GST-MEK1(K96R), 0,1 μCi/puits d'ATP [γ-32P], température ambiante, 20 min de réaction) ; c-RAF (25 ng/puits d'enzyme, 1 μg/puits de GST-MEK1 (K96R), 0,1 μCi/puits d'ATP [γ-32P], température ambiante, 20 min de réaction). Les réactions enzymatiques sont effectuées dans 25 mM HEPES, pH 7,5, 10 mM d'acétate de magnésium, 1 mM de dithiothréitol et 0,5 μM d'ATP contenant une concentration optimisée d'enzyme, de substrat et d'ATP radiomarqué comme décrit ci-dessus dans un volume total de 50 μL. Avant la réaction de la kinase, ce composé et l'enzyme sont incubés pendant 5 min à la température de réaction comme décrit ci-dessus. Les réactions des kinases sont initiées par l'ajout d'ATP. Après la période de réaction décrite ci-dessus, les réactions sont terminées par l'ajout de 10 % (concentration finale) d'acide trichloroacétique. Les protéines phosphorylées [γ-33P] ou [γ-32P] sont filtrées dans des plaques filtrantes GFC avec un Cell Harvester, puis les plaques sont lavées avec 3 % d'acide phosphorique. Les plaques sont séchées, suivies de l'ajout de 40 μL de MicroScint0. La radioactivité est comptée par un compteur à scintillation TopCount.
Test cellulaire :

[1]
  • Lignées cellulaires

    A375 and HMVII cells

  • Concentrations

    ~2 μM

  • Temps dincubation

    72 hours

  • Méthode

    The cells are proliferated in appropriate medium (vender recommended) supplemented with 10% heat-inactivated fetal bovine serum (FBS) and antibiotics, in tissue culture dishes placed in a humidified incubator maintained at 37°C in an atmosphere of 5% CO2 and 95% air. The anti-proliferative activity of this compound is determined by treating cell lines with this compound for 3 days, followed by measurement of viable cell number in the Cell Titer-Glo assay. The cells are seeded in a 96-multiwell plate at 1500 to 4000 cells per well in medium containing FBS and cells allowed to sit down overnight. After 18–20 h, this compound at various concentrations by serial dilution are added to the cells and were cultured for 3 days in chamber. After the treatment culture, cellular proliferation is determined by a Cell Titer-Glo Luminescent Cell Viability Assay. In brief, 100 bL/well of Cell Titer-Glo Substrate solution is added to each well and the cells were cultured for an additional 10 minutes (approximately). The chemi-luminescence value is measured using a Luminescence Counter 1420 ARVO MX Light. Concentration response curves are generated by calculating the decrease in chemi-luminescence values in compound-treated samples relative to the vehicle (DMSO) treated controls.
Étude animale :

[1]
  • Modèles animaux

    Human melanoma A375 (BRAFV600E) xenograft model and human melanoma HMVII (NRASQ61K/BRAFG469V) xenograft model in rats.

  • Dosages

    ~24.1 mg/kg

  • Administration

    Oral administration

Références

  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23906342/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24121489/

Validation du produit par le client

Graph showing a concentration-dependent response of hypoxia-induced HIF-1α-NanoLuc activity to RAS-RAF-MEK-ERK pathway inhibitors: GDC-0994, PD-184352, selumetinib, TAK632, trametinib, and vemurafenib.

Données de [ , , Oncotarget, 2016, 7(7):8172-83 ]

De Selleck TAK-632 A été cité par 34 Publications

A structure-based modelling approach identifies effective drug combinations for RAS-mutant acute myeloid leukemia [ bioRxiv, 2025, 2025.04.29.651188] PubMed: 40654850
Cell-specific models reveal conformation-specific RAF inhibitor combinations that synergistically inhibit ERK signaling in pancreatic cancer cells [ Cell Rep, 2024, 43(9):114710] PubMed: 39240715
Hypoxia drives HIF2-dependent reversible macrophage cell cycle entry [ Cell Rep, 2024, 43(7):114471] PubMed: 38996069
HDAC Inhibition Restores Response to HER2-Targeted Therapy in Breast Cancer via PHLDA1 Induction [ Int J Mol Sci, 2023, 24(7)6228] PubMed: 37047202
A Combination of Conformation-Specific RAF Inhibitors Overcome Drug Resistance Brought about by RAF Overexpression [ Biomolecules, 2023, 13(8)1212] PubMed: 37627277
BRAFΔβ3-αC in-frame deletion mutants differ in their dimerization propensity, HSP90 dependence, and druggability [ Sci Adv, 2023, 9(35):eade7486] PubMed: 37656784
Systematic analysis of the MAPK signaling network reveals MAP3K-driven control of cell fate [ Cell Syst, 2022, 13(11):885-894.e4] PubMed: 36356576
Strategies to inhibit FGFR4 V550L-driven rhabdomyosarcoma [ Br J Cancer, 2022, 10.1038/s41416-022-01973-6] PubMed: 36097178
A Systems Biology Approach to Investigate Kinase Signal Transduction Networks That Are Involved in Triple Negative Breast Cancer Resistance to Cisplatin [ J Pers Med, 2022, 12-81277] PubMed: 36013226
Proteasomal down-regulation of the proapoptotic MST2 pathway contributes to BRAF inhibitor resistance in melanoma [ Life Sci Alliance, 2022, 5(10)e202201445] PubMed: 36038253

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