A-485

A-485 est un inhibiteur catalytique de p300/CBP compétitif de l'acétyl-CoA. Ce composé a sélectivement inhibé la prolifération dans les types de tumeurs spécifiques à la lignée, y compris plusieurs hémopathies malignes et le cancer de la prostate positif au récepteur des androgènes. Il a inhibé le programme transcriptionnel du récepteur des androgènes dans le cancer de la prostate sensible aux androgènes et résistant à la castration. Ce composé a inhibé l'activité du domaine p300-BHC (bromodomain-HAT-C/H3) (IC50 = 9,8 nM) ainsi que du CBP-BHC (IC50 = 2,6 nM). Il est testé contre d'autres membres de la famille HAT et n'inhibe pas l'activité de PCAF, HAT1, MYST3, MYST4, TIP60 et GCN5L2 à 10 µM et est sélectif par rapport aux protéines de bromodomaine BET et à >150 cibles non épigénétiques. Le composé n'a affiché une liaison substantielle (>90%) qu'aux transporteurs de dopamine et de sérotonine à 10 µM, ainsi qu'une inhibition modeste de Plk3 (IC50=2,7 µM). Comme il n'atteint pas une exposition cérébrale significative, il est peu probable qu'il module ces transporteurs in vivo. Ce produit chimique est sélectif pour p300/CBP par rapport aux autres HAT et histone methyltransferases (HMTs) dans les cellules. Il n'inhibe que H3K27Ac et H3K18Ac. Ce composé inhibe sélectivement la prolifération des cellules hématologiques et du cancer de la prostate et que l'inhibition de l'acétylation globale des histones médiatisée par p300/CBP ne se traduit pas nécessairement par un phénotype anti-prolifératif. Il est principalement métabolisé par le CYP3A4 in vitro. Ce produit chimique présente également une inhibition modeste du CYP2C8 (IC50=0,99 μM) et du CYP2C9 (IC50=1,65 μM). Il n'y a eu aucune activité envers hERG (>30 μM)[1].

A-485 présente des propriétés ADME et un profil PK favorables. Ce composé inhibe la croissance tumorale dans un modèle de xénogreffe résistant à la castration. Le traitement de ce produit chimique chez les souris porteuses de tumeurs LuCaP-77 CR induit une diminution des niveaux de protéines c-Myc tumorales et une perte de poids corporel modérée[1].

• Lignées cellulaires

  HeLa cells

• Concentrations

  10 μM

• Temps dincubation

  16 h

• Méthode

  HeLa cells were SILAC labeled with heavy isotopes of arginine and lysine. The cells were treated with A-485 (10 μM) or vehicle control for 16 hours. Cell were lysed in ice-cold lysis buffer [50 mM Hepes, pH7.5, 150 mM NaCl, 1 mM EDTA, 1% NP-40, 0.1% sodium deoxycholate, 1x complete protease inhibitor cocktail]. Proteins were proteolyzed with trypsin, and acetylated peptides were analyzed.

• Modèles animaux

  LuCap-77 CR xenograft tumors (established in SCID mice)

• Dosages

  100 mg/kg

• Administration

  i.p.