XL147 analogue

N° de catalogueS1118 Lot:S111804

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Données techniques

Formule

C₂₁H₁₆N₆O₂S₂

Poids moléculaire

448.52

N° CAS

956958-53-5

Solubilité (25°C)*

In vitro

DMSO

90 mg/mL (200.65 mM)

Water

Insoluble

Ethanol

Insoluble

In Vivo (Ajoutez les solvants au produit individuellement et dans lordre.)

Homogeneous suspension

CMC-NA

≥5mg/ml

Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.

* <1 mg/ml signifie légèrement soluble ou insoluble.
* Veuillez noter que Selleck teste la solubilité de tous les composés en interne, et la solubilité réelle peut différer légèrement des valeurs publiées. Ceci est normal et est dû à de légères variations dun lot à lautre.
* Expédition à température ambiante (les tests de stabilité montrent que ce produit peut être expédié sans aucune mesure de refroidissement.)

Préparation des solutions mères

Activité biologique

Description

Le XL147 analogue (SAR245408) est un inhibiteur sélectif et réversible de la classe I de PI3K pour PI3Kα/δ/γ avec un IC50 de 39 nM/36 nM/23 nM dans les essais sans cellules, moins puissant pour PI3Kβ. Ce composé induit l'apoptose. Phase 1/2.

Cibles

PI3Kγ (Cell-free assay)	PI3Kδ (Cell-free assay)	PI3Kα (Cell-free assay)	PI3Kβ (Cell-free assay)
23 nM	36 nM	39 nM	383 nM

In vitro

Le XL147 analogue inhibe les isoformes de la classe I de PI3K de manière compétitive à l'ATP. Dans un panel de lignées cellulaires de cancer du sein humain surexprimant HER2, le traitement avec ce composé abroge la phosphorylation d'AKT et de S6, mais induit également l'expression et la phosphorylation de HER3 et d'autres RTK. Dans les cellules HER2⁺, la phosphorylation de HER3 est maintenue par la tyrosine kinase HER2, ce qui conduit à une récupération partielle d'AKT phosphorylé (pAKT) et limite ainsi l'action antitumorale de cette substance chimique. De plus, le silençage de HER3 ou le traitement avec les agents anti-HER2 trastuzumab ou lapatinib sensibilise les cellules de cancer du sein HER2⁺ à cet agent in vitro et in vivo. Le traitement avec cet inhibiteur inhibe la croissance en monocouche de toutes les lignées cellulaires testées, y compris BT474, HCC1937 et al., de manière dose-dépendante. L'effet principal de ce composé est l'inhibition de la prolifération cellulaire. Il induit la mort cellulaire à une concentration de 20 μM. Le traitement avec cette substance chimique conduit à une inhibition dose-dépendante de PI3K. Conformément à l'inhibition de la prolifération cellulaire, il induit une réduction de la cycline D1 et de pRB et une augmentation des niveaux de l'inhibiteur de CDK p27^KIPI, mais aucun changement détectable dans les niveaux de poly(ADP-ribose) polymérase (PARP) totale ou clivée. Le traitement avec cet agent entraîne une réduction dose-dépendante de pAKT^S473/T308 et pS6^S240/244. Étonnamment, il déclenche également une surexpression des niveaux totaux de HER3 et/ou de pHER3^Y1289. Dans les cellules surexprimant HER2, l'inhibition de PI3K est suivie d'une surexpression de l'expression et de la phosphorylation de plusieurs récepteurs tyrosine kinases, y compris HER3. Le silençage des facteurs de transcription FoxO1 et FoxO3a empêche l'induction des ARNm de HER3, InsR, IGF1R et FGFR2 lors de l'inhibition de PI3K. Dans les cellules HER2⁺, le silençage de HER3 avec un siRNA ou un cotraitement avec les inhibiteurs de HER2 trastuzumab ou lapatinib améliore la mort cellulaire induite par XL147 et l'inhibition de pAKT et pS6.

In Vivo

Des souris athymiques avec des xénogreffes BT474 sont traitées aléatoirement avec le XL147 analogue, le lapatinib, le trastuzumab, ou ce composé plus chaque antagoniste de HER2. Chaque monothérapie inhibe significativement la croissance tumorale, le trastuzumab étant le seul agent à induire une régression tumorale complète chez une des huit souris. Les deux combinaisons sont supérieures aux médicaments respectifs administrés seuls. Notamment, la combinaison de trastuzumab et de cette substance chimique, mais pas le lapatinib et le XL147, induit une réponse tumorale complète chez trois des huit souris. Aucune toxicité médicamenteuse marquée n'est observée dans aucun des bras de traitement. La combinaison de ce composé plus le trastuzumab prévient pHER3 plus puissamment que n'importe quel autre traitement. En bon accord avec les différences de croissance tumorale entre les bras de traitement, le pAKT nucléaire est plus faible dans les tumeurs traitées avec XL147 plus lapatinib ou cette substance chimique plus trastuzumab par rapport aux tumeurs traitées avec des agents seuls. Parmi les trois médicaments seuls, ce composé est le seul à avoir montré statistiquement une répression des niveaux de pAKT nucléaire. Aucune modification détectable des niveaux de pAKT cytoplasmique n'est observée. L'inhibition combinée de HER2 et de PI3K dans les xénogreffes dépendantes de HER2 est nécessaire pour inhiber au maximum la sortie de signal de la voie PI3K/AKT.

Protocole (de référence)

Test cellulaire :^{^[2]}	Lignées cellulaires BT474 and HCC1937 cells Concentrations 0-20 μM Temps dincubation 72 hours Méthode Cells including BT474, HCC1937 et al. are seeded in 100-mm dishes in media containing 2.5% FBS with or without this compound. After 3 days, detached and adherent cells are pooled, ﬁxed, and labeled with propidium iodide by using the APO-BrdU kit. Labeled cells are analyzed using the Becton Dickinson FACSCalibur system.
Étude animale :^{^[2]}	Modèles animaux Athymic female mouse bearing BT474 cells Dosages 100 mg/kg Administration Orogastric gavage

Test cellulaire :^{^[2]}

Lignées cellulaires
BT474 and HCC1937 cells
Concentrations
0-20 μM
Temps dincubation
72 hours
Méthode
Cells including BT474, HCC1937 et al. are seeded in 100-mm dishes in media containing 2.5% FBS with or without this compound. After 3 days, detached and adherent cells are pooled, ﬁxed, and labeled with propidium iodide by using the APO-BrdU kit. Labeled cells are analyzed using the Becton Dickinson FACSCalibur system.

Étude animale :^{^[2]}

Modèles animaux
Athymic female mouse bearing BT474 cells
Dosages
100 mg/kg
Administration
Orogastric gavage

Références

#
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21368164/

Validation du produit par le client

: Dr. Zhang of Tianjin Medical University ,

: , , Dr. Chunrong Yu of RoswelI Park Cancer Institute

De Selleck XL147 analogue A été cité par 11 Publications

Establishment and Characterization of NCC-PMP1-C1: A Novel Patient-Derived Cell Line of Metastatic Pseudomyxoma Peritonei [ J Pers Med, 2022, 12(2)258]	PubMed: 35207746
Establishment and characterization of NCC-UPS4-C1: a novel cell line of undifferentiated pleomorphic sarcoma from a patient with Li-Fraumeni syndrome [ Hum Cell, 2022, 10.1007/s13577-022-00671-y]	PubMed: 35118583
Establishment and characterization of novel patient-derived cell lines from giant cell tumor of bone [ Hum Cell, 2021, 10.1007/s13577-021-00579-z]	PubMed: 34304386
Establishment and characterization of the NCC-GCTB4-C1 cell line: a novel patient-derived cell line from giant cell tumor of bone [ Hum Cell, 2021, 10.1007/s13577-021-00639-4]	PubMed: 34731453
Establishment and characterization of NCC-MFS4-C1: a novel patient-derived cell line of myxofibrosarcoma [ Hum Cell, 2021, 34(6):1911-1918]	PubMed: 34383271
Establishment and characterization of NCC-MFS2-C1: a novel patient-derived cancer cell line of myxofibrosarcoma [ Hum Cell, 2020, 10.1007/s13577-020-00420-z]	PubMed: 32870449
hMENA11a contributes to HER3-mediated resistance to PI3K inhibitors in HER2-overexpressing breast cancer cells. [Trono P,et al. Oncogene, 2015, 10.1038/onc.2015.143]	PubMed: 25961924
Quantitative optical imaging of primary tumor organoid metabolism predicts drug response in breast cancer [Walsh AJ, et al Cancer Res, 2014, 74(18):5184-94]	PubMed: 25100563
Deciphering Combinations of PI3K/AKT/mTOR Pathway Drugs Augmenting Anti-Angiogenic Efficacy In Vivo [Sasore T, et al PLoS One, 2014, 9(8):e105280]	PubMed: 25144531
Secretory phospholipase A2-IIa upregulates HER/HER2-elicited signaling in lung cancer cells [Axelrod MJ, et al. Head Neck, 2014, 10.1002/hed.23822]	PubMed: 24986420

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