Crenigacestat (LY3039478)

Catalogusnr.S7169 Batch:S716902

Afdrukken

Technische gegevens

Formule

C22H23F3N4O4
Molecuulgewicht 464.44 CAS-nr. 1421438-81-4
Oplosbaarheid (25°C)* In vitro DMSO 92 mg/mL (198.08 mM)
Ethanol 92 mg/mL (198.08 mM)
Water Insoluble
In Vivo (Voeg oplosmiddelen afzonderlijk en in volgorde toe aan het product.)
Homogeneous suspension
CMC-NA
≥5mg/ml Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
* <1 mg/ml betekent licht oplosbaar of onoplosbaar.
* Houd er rekening mee dat Selleck de oplosbaarheid van alle verbindingen intern test en de werkelijke oplosbaarheid enigszins kan afwijken van gepubliceerde waarden. Dit is normaal en is te wijten aan lichte batch-tot-batch variaties.
* Verzending op kamertemperatuur (Stabiliteitstests tonen aan dat dit product zonder koelmaatregelen kan worden verzonden.)

Voorbereiden van stamoplossingen

Biologische activiteit

Beschrijving Crenigacestat (LY3039478) is een orale Notch- en gamma-secretase-remmer met een IC50 van 0,41 nM voor Notch.
Doelen
Notch
~1 nM
In vitro Crenigacestat (LY3039478) is een nieuw klein molecuul dat een uiterst potente remmer is van Notch-1 intracellulair domein (N1ICD) splitsing met een IC50 van ~1nM in de meeste geteste tumorcellijnen. Het remt ook potent de gemuteerde Notch-receptoractiviteit. Behandeling met deze gamma-secretase remmer remde significant de groei van 2 CCRCC (Clear cell renal cell carcinoma) cellijnen op een concentratieafhankelijke manier. Het leidde ook tot verminderde expressie van Myc en Cycline A1, twee genen die deel uitmaakten van de NOTCH-gestuurde proliferatieve signatuur in murine en menselijke modelsystemen. Bovendien leidde het tot G0/G1 celcyclusarrest in CCRCC-cellen.
In Vivo Crenigacestat (LY3039478) vertoont een orale biologische beschikbaarheid (%F) van 65% in muizen, met een klaring (CL) van 41 mL/min/kg en een VDss van 3,8 L/kg. Bij ratten is de orale biologische beschikbaarheid 65%, CL is 98 mL/min/kg en VDss is 4,9 L/kg, terwijl bij honden de orale biologische beschikbaarheid 67% bereikt, met CL op 3,8 mL/min/kg en VDss op 1,4 L/kg. In een xenograft tumormodel remde deze verbinding de N1ICD-splitsing en de expressie van Notch-gereguleerde genen in de tumormicro-omgeving. De remming van Notch-splitsing resulteerde ook in de inductie van apoptose in een Notch-afhankelijk xenograftmodel. In immuundeficiënte NSG-muizen met xenotransplantatie van 769-P CCRCC-cellen verhoogde het significant de overleving en vertraagde het de tumorgroei in onafhankelijke cohorten, wat de in vivo werkzaamheid bij CCRCC aantoont.

Protocol (uit referentie)

Celassay:

[4]
  • Cellijnen

    K07074 cells

  • Concentraties

    100 nM

  • Incubatietijd

    24, 48, 72, 96 h

  • Methode

    K07074 cells were plated to 24-well plates at 105 cell/well. Viability of cells was assessed in quadruplicates at indicated timepoints using the CellTiter-Glo luminescent cell viability assay. To study the effect of Crenigacestat (LY3039478) on K07074 cell growth, this compound or DMSO were added to the growth media 24 h after seeding. The cells were incubated with inhibitors and DMSO as indicated. Cell viability was assessed as described above. Each experiment was carried out in triplicate and at least 3 independent experiments were performed.
Dierstudie:

[3]
  • Dierlijke modellen

    Mice

  • Doseringen

    8 mg/kg

  • Toediening

    oral gavage

Referenties

  • http://www.rsc.org/images/Warren_Porter_tcm18-237088.pdf
  • http://cancerres.aacrjournals.org/content/73/8_Supplement/1131.short
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27909050/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27103434/

Klantproductvalidatie

Effect of LY3039478 on Hes protein in SGC7901/DDP cells. A, Protein expression of Hes-1 by Western blot. B, Expression level of Hes-1 by Western blot experiment. (*p < 0.05 control with LY3039478 0 μmol/L group; **p < 0.01 control with LY3039478 0 μmol/L group).

Gegevens van [ , , Eur Rev Med Pharmacol Sci, 2018, 22(13):4121-4127 ]

Sellecks Crenigacestat (LY3039478) Is geciteerd door 27 Publicaties

Immunosuppressive JAG2+ tumor-associated neutrophils hamper PD-1 blockade response in ovarian cancer by mediating the differentiation of effector regulatory T cells [ Cancer Commun (Lond), 2025, 10.1002/cac2.70021] PubMed: 40120139
Targeting cancer-associated fibroblasts/tumor cells cross-talk inhibits intrahepatic cholangiocarcinoma progression via cell-cycle arrest [ J Exp Clin Cancer Res, 2024, 43(1):286] PubMed: 39415286
Tolerable glycometabolic stress boosts cancer cell resilience through altered N-glycosylation and Notch signaling activation [ Cell Death Dis, 2024, 15(1):53] PubMed: 38225221
Cellular senescence primes liver fibrosis regression through Notch-EZH2 [ MedComm (2020), 2023, 4(5):e346] PubMed: 37614965
Cellular senescence primes liver fibrosis regression through Notch-EZH2 [ MedComm -2020), 2023, 4(5):e346] PubMed: 37614965
Loss of p53 enhances the tumor-initiating potential and drug resistance of clonogenic multiple myeloma cells [ Blood Adv, 2023, 7(14):3551-3560] PubMed: 37042949
Familial Alzheimer's disease-associated PSEN1 mutations affect neurodevelopment through increased Notch signaling [ Stem Cell Reports, 2023, 18(7):1516-1533] PubMed: 37352850
Notch signaling regulates immunosuppressive tumor-associated macrophage function in pancreatic cancer [ bioRxiv, 2023, 2023.01.11.523584] PubMed: 36711890
Notch-triggered maladaptation of liver sinusoidal endothelium aggravates nonalcoholic steatohepatitis through eNOS [ Hepatology, 2022, 10.1002/hep.32332] PubMed: 35006626
CD90 is regulated by notch1 and hallmarks a more aggressive intrahepatic cholangiocarcinoma phenotype [ J Exp Clin Cancer Res, 2022, 41(1):65] PubMed: 35172861

RETOURBELEID
Selleck Chemicals onvoorwaardelijke retourbeleid zorgt voor een soepele online winkelervaring voor onze klanten. Als u op enigerlei wijze ontevreden bent met uw aankoop, kunt u elk artikel(en) binnen 7 dagen na ontvangst retourneren. In geval van problemen met de productkwaliteit, zowel protocolgerelateerde als productgerelateerde problemen, kunt u elk artikel(en) binnen 365 dagen na de oorspronkelijke aankoopdatum retourneren. Volg de onderstaande instructies bij het retourneren van producten.

VERZENDING EN OPSLAG
Selleck producten worden bij kamertemperatuur vervoerd. Als u het product op kamertemperatuur ontvangt, wees dan gerust, de Selleck kwaliteitsinspectieafdeling heeft experimenten uitgevoerd om te controleren of de normale temperatuurplaatsing van één maand de biologische activiteit van poederproducten niet beïnvloedt. Na ontvangst dient u het product op te slaan volgens de vereisten beschreven in het gegevensblad. De meeste Selleck producten zijn stabiel onder de aanbevolen omstandigheden.

NIET VOOR HUMANE, VETERINAIRE DIAGNOSTISCHE OF THERAPEUTISCHE DOELEINDEN.