CAY10585 (LW 6)

LW6 remt de HIF-1α-expressie, geïnduceerd door hypoxie. Het bevordert apoptose bij voorkeur in hypoxische cellen. Behandeling met LW6 vertoont geen additief effect op celcyclusarrest. LW6 induceert ROS-vorming door de depolarisatie van MMP in hypoxische cellen. Hoewel LW6 de mitochondriale ROS-productie verhoogt, induceert de combinatie met hypoxie een duidelijke toename van de ROS-productie en dit hoge niveau blijft tot 24 uur behouden. LW6 is ook een specifieke remmer van MDH2. Aangezien MDH2 bekend staat om een belangrijke rol te spelen in de citroenzuurcyclus aan het mitochondriale membraan, vermindert LW6 indirect de activiteit van de mitochondriale ademhalingsketen door de remming van MDH2[1]. In tegenstelling tot BCRP heeft LW6 geen remmend effect op de functionele activiteit en genexpressie van P-gp[2]. LW6 reguleert ook de BCRP-expressie naar beneden bij concentraties van 0,1-10 μM. Bovendien worden cellen gevoeliger voor de cytotoxiciteit van antikankertherapieën in aanwezigheid van LW6[3].

LW6 oefent in vivo een duidelijke antitumorale werkzaamheid uit en veroorzaakt een vermindering van de HIF-1α-expressieniveaus in muizen die xeno-enttransplantaten van HCT116-cellen dragen[1]. LW6 verbetert de cytotoxiciteit en biologische beschikbaarheid van antikankertherapieën die door BCRP worden getransloceerd[3].

• Cellijnen

  A549 cells

• Concentraties

  5-100 μM

• Incubatietijd

  24 h

• Methode

  Cells are incubated in 96-well ELISA Plates with 100 μl culture medium at 2×10⁵ cells/ml with or without LW6 for 24 h. Cell viability is assessed by the dimethyl thiazolcarboxy-methoxyphenylsulfophenyltetrazolium (MTS) assay. The absorbance is measured at 490 and 620 nm using a microplate reader. For the trypan blue dye. exclusion test, cells are stained by phosphate-buffered saline (PBS) containing 0.1% trypan blue. Cell viability is assessed by counting the number of unstained cells.

• Dierlijke modellen

  Male Sprague-Dawley rats

• Doseringen

  10 mg/kg

• Toediening

  p.o.