Entospletinib (GS-9973)

Catalogusnr.S7523 Batch:S752302

Afdrukken

Technische gegevens

Formule

C23H21N7O
Molecuulgewicht 411.46 CAS-nr. 1229208-44-9
Oplosbaarheid (25°C)* In vitro DMSO 26 mg/mL (63.18 mM)
Water Insoluble
Ethanol Insoluble
In Vivo (Voeg oplosmiddelen afzonderlijk en in volgorde toe aan het product.)
Homogeneous suspension
CMC-NA
≥5mg/ml Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
* <1 mg/ml betekent licht oplosbaar of onoplosbaar.
* Houd er rekening mee dat Selleck de oplosbaarheid van alle verbindingen intern test en de werkelijke oplosbaarheid enigszins kan afwijken van gepubliceerde waarden. Dit is normaal en is te wijten aan lichte batch-tot-batch variaties.
* Verzending op kamertemperatuur (Stabiliteitstests tonen aan dat dit product zonder koelmaatregelen kan worden verzonden.)

Voorbereiden van stamoplossingen

Biologische activiteit

Beschrijving Entospletinib (GS-9973) is een oraal biologisch beschikbare, selectieve Syk-remmer met een IC50 van 7,7 nM in een celvrije test. Deze verbinding toonde 13- tot >1000-voudige cellulaire selectiviteit voor Syk boven andere kinasen (waaronder Jak2, ckit, Flt3, Ret, KDR), zoals beoordeeld door targeteiwitfosforylering of functionele respons.
Doelen
Syk
(Cell-free assay)
7.7 nM
In vitro

Entospletinib (GS-9973) vertoont een goede bidirectionele permeabiliteit over Caco-2 celmonolagen in vitro. In cellen vertoont het ook een uitstekende selectiviteit voor Syk, en remt het krachtig BCR-gemedieerde activering en proliferatie van B-cellen, evenals immuuncomplex-gestimuleerde cytokineproductie in monocyten. De combinatie van deze verbinding remt synergetisch de levensvatbaarheid van CLL-cellen en verstoort verder de chemokinesignalering.

In Vivo

Entospletinib (GS-9973) (1 mg/kg p.o.) vertoont matige tot hoge biologische beschikbaarheid bij rat en hond. In een rattenmodel voor collageen-geïnduceerde artritis remt het (1-10 mg/kg p.o.) significant enkelontsteking. Bovendien vertoont deze verbinding ook ziekte-modificerende activiteit in meerdere histologische metingen, waaronder remming van pannusvorming, kraakbeenschade, botresorptie en periostale botvorming met ED50 variërend van 1,2 tot 3,9 mg/kg.

Functies Oraal biologisch beschikbare Syk-selectieve remmer die is getest in fase II klinische studies voor de behandeling van hematologische maligniteiten.

Protocol (uit referentie)

Kinase-assay:

[1]
  • Kinase-assays

    Volledige baculovirus-geëxpresseerde Syk-kinaseactiviteit wordt gemeten in een Lance-gebaseerd assayformaat in een eindvolume van 25 μL dat 25 mM Tris–HCl, pH 7,5, 5 mM β-glycerofosfaat, 2 mM DTT, 0,1 mM Na3VO4, 10 mM MgCl2, 0,5 μM Promega PTK gebiotinyleerd peptidesubstraat 1, 0,01% caseïne, 0,01% Triton X-100 en 40 mM ATP (Km voor ATP) bevat, geïncubeerd bij kamertemperatuur gedurende 60 min. Reacties worden gestopt met de toevoeging van 30 mM EDTA dat 30 μL SA-APC en 4 nM PT-66 antilichaam bevat en de platen worden gemeten op een Perkin-Elmer Envision. IC50-waarden voor Entospletinib (GS-9973) worden bepaald met behulp van een vier-parameter lineaire regressie-algoritme.
Celassay:

[1]
  • Cellijnen

    MV-4-11 cells

  • Concentraties

    ~10 μM

  • Incubatietijd

    72 hours

  • Methode

    Functional impact on cellular Flt3 activity is determined by measuring the inhibition of MV-4-11 cell proliferation by Entospletinib (GS-9973). A total of 104 cells are diluted in RPMI medium containing 10% FBS in 96-well flat-bottomed tissue culture plates and incubated with compound dilutions for 72 h at 37 癈. Alamar blue (10%) is added to the cells, which were incubated for an additional 12-18 h at 37 癈, and inhibition of the relative cell numbers is determined by spectrophotometer readings at 570/600 nm.
Dierstudie:

[1]
  • Dierlijke modellen

    Rat Collagen-Induced Arthritis (CIA) Model

  • Doseringen

    ~10 mg/kg bid

  • Toediening

    p.o.

Referenties

  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24779514/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24659719/

Klantproductvalidatie

Dose titration effects of sotrastaurin (Sotr), GS-9973 (GS) on GSK-3 and AKT phosphorylation were evaluated in anti-IgM-stimulated CLL cells. One representative experiment out of 3 performed is shown.

Gegevens van [ , , Blood, 2016, 127(25):3192-201 ]

(B) SYK(pY352) and PLCγ2(pY759) in CVID patientslow B cells untreated (filled circles), in the presence of Entospletinib (open circle), or after washout of the inhibitor (gray circles) (n = 5).'/>

Gegevens van [ , , J Hematol Oncol, 2018, 11(1):23 ]

TF-1 cells were stimulated with EPO (10 U/ml) or GM-CSF (10 ng/ml), either in the absence or presence of R406 (1 μM) or GS-9973 (1 μM) for indicated time periods. Total cell lysates were analyzed by immunoblotting using indicated antibodies.

Gegevens van [ , , Biochim Biophys Acta, 2017, 1864(4):687-696 ]

(A) FcγRIIB+ Ramos cells were pre-treated with Syk inhibitor Entospletinib (GS-9973) then stimulated for 5 min with the indicated anti-IgM antibody, lysed and subjected to co-immuoprecipitation with specific antibody or isotype control. Eluates were separated by SDS-PAGE and western blotting was performed with the indicated antibodies.

Gegevens van [ , , J Immunol, 2016, 197(5):1587-96. ]

Sellecks Entospletinib (GS-9973) Is geciteerd door 47 Publicaties

Loss of NF1 in Melanoma Confers Sensitivity to SYK Kinase Inhibition [ Cancer Res, 2023, 83(2):316-331] PubMed: 36409827
The selective inhibition of the Syk tyrosine kinase ameliorates experimental autoimmune arthritis [ Front Immunol, 2023, 14:1279155] PubMed: 38111569
Bacterial DNA promoting inflammation via the Sgk1/Nedd4L/Syk pathway in mast cells contributes to antihistamine non-responsive CSU [ J Leukoc Biol, 2023, qiad025] PubMed: 36857592
Identification of new drugs to counteract anti-spike IgG-induced hyperinflammation in severe COVID-19 [ Life Sci Alliance, 2023, 6(11)e202302106] PubMed: 37699657
Integrative analysis of drug response and clinical outcome in acute myeloid leukemia [ Cancer Cell, 2022, S1535-6108(22)00312-9] PubMed: 35868306
Deregulation and epigenetic modification of BCL2-family genes cause resistance to venetoclax in hematologic malignancies [ Blood, 2022, blood.2021014304] PubMed: 35704690
Interleukin 33-mediated inhibition of A-type K+ channels induces sensory neuronal hyperexcitability and nociceptive behaviors in mice [ Theranostics, 2022, 12(5):2232-2247] PubMed: 35265208
Targeting cellular iron homeostasis with ironomycin in diffuse large B cell lymphoma [ Cancer Res, 2022, canres.0218.2021] PubMed: 35078814
Evaluation of the Synergistic Potential of Simultaneous Pan-or Isoform-Specific BET and SYK Inhibition in B-Cell Lymphoma: An In Vitro Approach. Cancers [ Cancers, 2022, 14(19), 4691] PubMed: None
Evaluation of the Synergistic Potential of Simultaneous Pan- or Isoform-Specific BET and SYK Inhibition in B-Cell Lymphoma: An In Vitro Approach [ Cancers (Basel), 2022, 14(19)4691] PubMed: 36230614

RETOURBELEID
Selleck Chemicals onvoorwaardelijke retourbeleid zorgt voor een soepele online winkelervaring voor onze klanten. Als u op enigerlei wijze ontevreden bent met uw aankoop, kunt u elk artikel(en) binnen 7 dagen na ontvangst retourneren. In geval van problemen met de productkwaliteit, zowel protocolgerelateerde als productgerelateerde problemen, kunt u elk artikel(en) binnen 365 dagen na de oorspronkelijke aankoopdatum retourneren. Volg de onderstaande instructies bij het retourneren van producten.

VERZENDING EN OPSLAG
Selleck producten worden bij kamertemperatuur vervoerd. Als u het product op kamertemperatuur ontvangt, wees dan gerust, de Selleck kwaliteitsinspectieafdeling heeft experimenten uitgevoerd om te controleren of de normale temperatuurplaatsing van één maand de biologische activiteit van poederproducten niet beïnvloedt. Na ontvangst dient u het product op te slaan volgens de vereisten beschreven in het gegevensblad. De meeste Selleck producten zijn stabiel onder de aanbevolen omstandigheden.

NIET VOOR HUMANE, VETERINAIRE DIAGNOSTISCHE OF THERAPEUTISCHE DOELEINDEN.