Golvatinib (E7050)

N° de catalogueS2859 Lot:S285901

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Données techniques

Formule

C33H37F2N7O4
Poids moléculaire 633.69 N° CAS 928037-13-2
Solubilité (25°C)* In vitro DMSO 20 mg/mL (31.56 mM)
Water Insoluble
Ethanol Insoluble
In Vivo (Ajoutez les solvants au produit individuellement et dans lordre.)
Homogeneous suspension
CMC-NA
≥5mg/ml Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
Clear solution
30%propylene glycol 5%Tween80 65%D5W

Validé par les laboratoires Selleck. Si vous avez besoin dajustements à cette formulation, contactez notre équipe commerciale pour des tests personnalisés.

 30.000mg/ml (47.34mM) Taking the 1 mL working solution as an example, add 300 μL of 100 mg/ml clarified propylene glycol stock solution to 50 μL of Tween 80, mix evenly to clarify it; then continue to add 650 μL of D5W to adjust the volume to 1 mL. The mixed solution should be used immediately for optimal results. 
* <1 mg/ml signifie légèrement soluble ou insoluble.
* Veuillez noter que Selleck teste la solubilité de tous les composés en interne, et la solubilité réelle peut différer légèrement des valeurs publiées. Ceci est normal et est dû à de légères variations dun lot à lautre.
* Expédition à température ambiante (les tests de stabilité montrent que ce produit peut être expédié sans aucune mesure de refroidissement.)

Préparation des solutions mères

Activité biologique

Description Le Golvatinib (E7050) est un double inhibiteur de c-Met et de VEGFR-2 avec une IC50 de 14 nM et 16 nM, respectivement. Ce composé n'inhibe pas la croissance des HUVEC stimulées par le bFGF (jusqu'à 1000 nM) et est actuellement en essais de phase 1/2.
Cibles
c-Met VEGFR2
14 nM 16 nM
In vitro Des études in vitro indiquent que le Golvatinib (E7050) inhibe puissamment la phosphorylation de c-Met et de VEGFR-2. Il réprime également puissamment la croissance des cellules tumorales amplifiées en c-Met et des cellules endothéliales stimulées par le HGF ou le VEGF. Ce composé contourne la résistance à tous les EGFR-TKI réversibles, irréversibles et sélectifs pour les mutants induits par le HGF exogène et/ou endogène dans les lignées cellulaires de cancer du poumon mutantes EGFR, en bloquant la voie Met/Gab1/PI3K/Akt in vitro. Il prévient également l'émergence de cellules HCC827 résistantes au géfitinib induites par une exposition continue au HGF.
In Vivo Le Golvatinib (E7050) montre une inhibition de la phosphorylation de c-Met et de VEGFR-2 dans les tumeurs in vivo, avec une forte suppression de la croissance tumorale et de l'angiogenèse dans les modèles de xénogreffes. Le traitement de certaines lignées tumorales contenant des amplifications de c-met avec de fortes doses de ce composé (50-200 mg/kg) induit une régression et une disparition tumorale. Dans un modèle de dissémination péritonéale, il démontre un effet antitumoral contre les tumeurs péritonéales ainsi qu'un allongement significatif de la durée de vie chez les souris traitées. Dans une autre étude de xénogreffe, les tumeurs produites par des cellules Ma-1 transfectées par HGF (Ma-1/HGF) sont plus angiogéniques que les tumeurs contrôles vectorielles et montrent une résistance au ZD1839. L'E7050 seul inhibe l'angiogenèse et retarde la croissance des tumeurs Ma-1/HGF, et lorsqu'il est combiné au ZD1839, il induit une régression marquée de la croissance tumorale.

Protocole (de référence)

Test kinase :[1]
  • Analyse par Western blot

    Le statut de phosphorylation de c-Met et VEGFR-2 est détecté par analyse par Western blot. Pour c-Met, les cellules MKN45 sont incubées avec une dilution sérielle de Golvatinib (E7050) dans un milieu complet à 37 °C pendant 2 h. Pour VEGFR-2, les HUVEC sont privées de milieu sans sérum endothélial humain contenant 0,5 % de FBS pendant 24 h. Ensuite, les HUVEC sont incubées avec une dilution sérielle de ce composé pendant 1 h, puis incubées avec 20 ng/mL de VEGF humain pendant 5 min. Les cellules sont lysées par un tampon de lyse (50 mM HEPES [pH 7.4], 150 mM NaCl, 10 % glycérol, 1 % Triton X-100, 1.5 mM MgCl2, 1 mM EDTA [pH 8.0], 100 mM NaF, 1 mM phénylméthylsulfonylfluorure, 1 mM orthovanadate de sodium, 10 μg/mL aprotinine, 50 μg/mL leupeptine et 1 μg/mL pepstatine A). Les échantillons de tumeurs réséquées sont homogénéisés avec un tampon de lyse contenant 25 mM β-glycérophosphate et 0,5 % (v/v) d'inhibiteur de phosphatase cocktail 2 à 4 °C. Les débris cellulaires sont éliminés par centrifugation à 17 860g pendant 20 min à 4 °C. Des aliquotes des surnageants contenant 5-20 μg de protéines sont soumises à une SDS-PAGE dans des conditions réductrices. Les protéines sont ensuite transférées sur des membranes PVDF, bloquées avec du TBS contenant 0,05 % de Tween-20 et soit 5 % de lait écrémé, soit 5 % de BSA. Les membranes sont sondées avec les anticorps suivants : anticorps polyclonal anti-c-Met (C-28) et anticorps polyclonal anti-VEGFR-2 (C-20) ; anticorps anti-phosphotyrosine de souris clone 4G10 ; et anticorps polyclonal anti-VEGFR-2, anticorps polyclonal anti-phospho-VEGFR-2 (Tyr996) et anticorps polyclonal anti-phospho-c-Met (Tyr1234/1235). La détection est réalisée à l'aide d'un kit de chimiluminescence améliorée Super Signal. Les bandes immunoréactives sont visualisées par chimiluminescence avec un système de détection Image Master-VDS-CL. L'intensité de chaque bande est mesurée à l'aide d'un analyseur d'images.
Test cellulaire :[1]
  • Lignées cellulaires

    MKN45, EBC-1, Hs746T, SNU-5, A549, SNU-1 and MKN74

  • Concentrations

    5-5000 nM

  • Temps dincubation

    3 days

  • Méthode

    Cells (1–3 × 103 cells/100 μL/well) are seeded on 96-well culture plates with various concentrations of Golvatinib (E7050) and cultured for 3 days. Then, 10 μL of WST-8 reagent is added to each well, and absorbance is measured at 450 nm compared with a reference measurement at 660 nm using a MTP-500 microplate reader. HUVEC (2 × 103 cells/well) are cultured for 3 days in medium containing HGF (30 ng/mL), VEGF (20 ng/mL), or basic fibroblast growth factor (bFGF) (20 ng/mL) together with serially diluted this compound.
Étude animale :[1]
  • Modèles animaux

    Subcutaneous xenograft models

  • Dosages

    50–200 mg/kg

  • Administration

    orally once a day

Références

  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19832844/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22317763/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22789825/

Validation du produit par le client

PC-9/LMC-GR cells (2 × 105 cells/well) were incubated in 6-well plates with various concentrations of gefitinib with or without crizotinib (1 μmol/L) or golvatinib (1 μmol/L) for 1 hour. Cell lysate were obtained and subjected to immunoblotting with antibodies toward the indicated molecules.

Données de [ , , Mol Cancer Ther, 2017, 16(3):506-515 ]

B, PC-9/LMC-GR cells (2 × 105 cells/well) were incubated in 6-well plates with various concentrations of gefitinib with or without crizotinib (1 μmol/L) or golvatinib (1 μmol/L) for 1 hour. Cell lysate were obtained and subjected to immunoblotting with antibodies toward the indicated molecules.

Données de [ , , Mol Cancer Ther, 2017, 16(3):506-515 ]

SBC-5, DMS273, and DMS273-G3H cells were treated with either 1 lM crizotinib or golvatinib for 2 h. Cell lysates were evaluated for protein expression by Western blot analysis. Three independent experiments were carried out, and a representative result is shown. p, phosphorylated.

Données de [ , , Cancer Sci, 2017, 108(7):1378-1385 ]

De Selleck Golvatinib (E7050) A été cité par 8 Publications

E7050 Suppresses the Growth of Multidrug-Resistant Human Uterine Sarcoma by Inhibiting Angiogenesis via Targeting of VEGFR2-Mediated Signaling Pathways [ Int J Mol Sci, 2023, 24(11)9606] PubMed: 37298555
Blockade of c-Met-Mediated Signaling Pathways by E7050 Suppresses Growth and Promotes Apoptosis in Multidrug-Resistant Human Uterine Sarcoma Cells [ Int J Mol Sci, 2022, 23(23)14884] PubMed: 36499211
MET amplification results in heterogeneous responses to osimertinib in EGFR-mutant lung cancer treated with erlotinib [ Cancer Sci, 2020, 111(10):3813-3823] PubMed: 32735723
Diverse Receptor Tyrosine Kinase Phosphorylation in Urine-Derived Tubular Epithelial Cells from Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease Patients [ Nephron, 2020, 1-12] PubMed: 32799196
LECT2, a Ligand for Tie1, Plays a Crucial Role in Liver Fibrogenesis [ Cell, 2019, 178(6):1478-1492] PubMed: 31474362
MET Copy Number Gain Is Associated with Gefitinib Resistance in Leptomeningeal Carcinomatosis of EGFR-mutant Lung Cancer [Nanjo S Mol Cancer Ther, 2017, 16(3):506-515] PubMed: 28138027
Impact of MET inhibition on small-cell lung cancer cells showing aberrant activation of the hepatocyte growth factor/MET pathway. [Taniguchi H, et al. Cancer Sci, 2017, 108(7):1378-1385] PubMed: 28474864
In vivo imaging xenograft models for the evaluation of anti-brain tumor efficacy of targeted drugs [Kita K Cancer Med, 2017, 6(12):2972-2983] PubMed: 29125233

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