GDC-0152

Catalogusnr.S7010 Batch:S701002

Afdrukken

Technische gegevens

Formule

C25H34N6O3S
Molecuulgewicht 498.64 CAS-nr. 873652-48-3
Oplosbaarheid (25°C)* In vitro DMSO 99 mg/mL (198.54 mM)
Ethanol 99 mg/mL (198.54 mM)
Water Insoluble
In Vivo (Voeg oplosmiddelen afzonderlijk en in volgorde toe aan het product.)
Homogeneous suspension
CMC-NA
≥5mg/ml Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
* <1 mg/ml betekent licht oplosbaar of onoplosbaar.
* Houd er rekening mee dat Selleck de oplosbaarheid van alle verbindingen intern test en de werkelijke oplosbaarheid enigszins kan afwijken van gepubliceerde waarden. Dit is normaal en is te wijten aan lichte batch-tot-batch variaties.
* Verzending op kamertemperatuur (Stabiliteitstests tonen aan dat dit product zonder koelmaatregelen kan worden verzonden.)

Voorbereiden van stamoplossingen

Biologische activiteit

Beschrijving GDC-0152 is een krachtige antagonist van XIAP-BIR3, ML-IAP-BIR3, cIAP1-BIR3 en cIAP2-BIR3 met een Ki van respectievelijk 28 nM, 14 nM, 17 nM en 43 nM in celvrije assays; minder affiniteit getoond voor cIAP1-BIR2 en cIAP2-BIR2. Fase 1.
Doelen
MLXBIR3SG
(Cell-free assay)		 cIAP1-BIR3
(Cell-free assay)		 XIAP-BIR3
(Cell-free assay)		 cIAP2-BIR3
(Cell-free assay)		 XIAP-BIR2
(Cell-free assay)
14 nM(Ki) 17 nM(Ki) 28 nM(Ki) 43 nM(Ki) 112 nM(Ki)
In vitro GDC-0152 kan proteïne-proteïne-interacties blokkeren die IAP-eiwitten en pro-apoptotische moleculen omvatten. Met behulp van tijdelijk getransfecteerde HEK293T-cellen is aangetoond dat deze verbinding de binding van XIAP aan gedeeltelijk verwerkt caspase-9 verstoort en de associatie van ML-IAP, cIAP1 en cIAP2 met Smac verstoort. In melanoom SK-MEL28-cellen wordt de endogene associatie van ML-IAP en Smac ook effectief door deze chemische stof geëlimineerd. Dit leidt tot een afname van de cellevensvatbaarheid in de MDA-MB-231 borstkankercellijn, terwijl het geen effect heeft op normale humane mammaire epitheelcellen (HMEC). Deze verbinding activeert caspasen 3 en 7 op een dosis- en tijdafhankelijke manier. Het blijkt een snelle afbraak van cIAP1 in A2058 melanoomcellen te induceren. Het induceert effectief de afbraak van cIAP1 bij concentraties zo laag als 10 nM, consistent met zijn affiniteit voor cIAP1.
In Vivo GDC-0152 heeft een matige voorspelde hepatische klaring op basis van assays voor metabole stabiliteit uitgevoerd met menselijke levermicrosomen. De plasma-eiwitbinding van deze verbinding is matig en vergelijkbaar bij muizen (88-91%), ratten (89-91%), honden (81-90%), apen (76-85%) en mensen (75-83%) over het onderzochte concentratiebereik (0,1-100 μM); hogere plasma-eiwitbinding wordt waargenomen bij konijnen (95-96%). Het verdeelt zich niet bij voorkeur naar rode bloedcellen, met bloed-plasmaverdelingsverhoudingen variërend van 0,6 tot 1,1 bij alle geteste soorten. De farmacokinetiek voor deze chemische stof wordt bereikt met een Cmax van 53,7 μM en een AUC van 203,5 h•μM.

Protocol (uit referentie)

Kinase-assay:[1]
  • Competitieassay op basis van fluorescentiepolarisatie

    Inhibitieconstanten (Ki) voor de antagonisten worden bepaald door toevoeging van de IAP-eiwitconstructen aan putjes die seriële verdunningen van de antagonisten of het peptide AVPW bevatten, en de Hid-FAM-probe of AVP-diPhe-FAM-probe, zoals van toepassing, in de polarisatiebuffer. Monsters worden afgelezen na een incubatie van 30 minuten. Fluorescentiepolarisatiewaarden worden uitgezet als functie van de antagonistconcentratie, en de IC50-waarden worden verkregen door de gegevens te fitten aan een 4-parametervergelijking met behulp van software. Ki-waarden voor de antagonisten worden bepaald uit de IC50-waarden.
Celassay:[1]
  • Cellijnen

    MDA-MB-231, Normal human mammary epithelial cells (HMECs)

  • Concentraties

    ~1 μM

  • Incubatietijd

    72 h

  • Methode

    MDA-MB-231 breast carcinoma cells and HMECs are treated with the indicated concentrations of GDC-0152. Cell death is assessed using the CellTiter-Glo luminescent cell viability assay 72 h following the start of treatment with this compound.
Dierstudie:[1]
  • Dierlijke modellen

    human-tumor xenograft mouse models of MDA-MB-231 breast cancer

  • Doseringen

    10, 50, or 100 mg/kg

  • Toediening

    oral gavage

Referenties

  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22413863/

Klantproductvalidatie

<p>Inhibitor of Apoptosis Proteins (IAPs) were involved in MCP-1/IL-6 production under high dose TNF-α stimulation. A. hUC-MSCs (2x104 in 96-well plates) were pretreated for 2h with the IAP inhibitor GDC-0152 at increasing concentrations (0-1000 nM), then stimulated with TNF-α (20 ng/ml, 1.2 nM). After a further 24h, trypan blue was used to exclude cell toxicity. SN was collected and IL-6 and MCP-1 concentrations were measured by ELISA. B. hUC-MSCs(5×105 in T25 bottle) were pretreated with GDC-0152(1000nM) for 2 h, then stimulated with TNF-α (20 ng/ml, 1.2 nM). 24 hours later, protein from nucleus and cytoplasma were extracted separately and the amount of NF-kB were detected by Western blot. Data are as mean±SEM of triplicate measurements; *p<0.05, **p<0.01, ***p<0.001 when compared to untreated cells. These experiments were repeated 3 times with the same results, using clone 69 and another TNF-α sensitive clone (clone 120003).</p>

, , PLoS One, 2015, 10(5):e0128647.

(a) Apoptosis (SubG0/G1) of DMSO control and GDC-0152-treated cells was determined by flow cytometry of propidium iodide-stained nuclei and percentage of apoptosis is shown. U87MG and GL261 cell lines were treated for 72 h and GBM6 and GBM9 cell lines were treated for 8 days at the indicated concentrations. At these respective time points, percentage of U87MG cells dead by apoptosis, percentage of GL261 cells, percentage of GBM6 cells and percentage of GBM9 cells. Data are expressed as mean+S.E.M. Three independent experiments were performed for the GL261 cell lines and five for the U87MG, GBM6 and GBM9 cell lines. *P<0.05; **P<0.01; ***P<0.005.

Gegevens van [ , , Cell Death Dis, 2016, 7(8):e2325 ]

GDC-0152 sensitises FTC cell lines for TRAIL-induced apoptosis. FTC cell lines were treated with increasing concentrations of rh-TRAIL with and without Smac mimetics GDC-0152. Changes in cell viability are illustrated linearly in percentage control and stratified according to the FP. While FTC cell line TT2609-bib2 was susceptible to rh-TRAIL alone (C), cell line FTC133 proved to be resistant to rh-TRAIL-induced apoptosis (D). Smac mimetic treatment alone had no impact on cell viability. Annexin V/PI staining and FACS analyses of FTC cells demonstrate the changes of annexin positive apoptotic cells after incubation with rh-TRAIL alone (−) or in combination (+) with Smac mimetics Birinapant GDC-0152 (C/D). Changes in protein expression of cIAP1/2 after treatment with the respective Smac mimetic are illustrated using Western blot. GAPDH served as loading control. Blots are cropped to increase clarity. Statistical significance was calculated by two-tailed nonparametric Mann–Whitney test. e. survival:expected survival; sp. survival: specific survival; FP: fractional product; *P < 0.05; **P < 0.01.

Gegevens van [ , , Endocr Relat Cancer, 2018, 25(3):295-308 ]

Sellecks GDC-0152 Is geciteerd door 22 Publicaties

Tailoring glioblastoma treatment based on longitudinal analysis of post-surgical tumor microenvironment [ J Exp Clin Cancer Res, 2024, 43(1):311] PubMed: 39605004
Single-molecule fingerprinting of protein-drug interaction using a funneled biological nanopore [ Nat Commun, 2023, 14(1):1461] PubMed: 37015934
Protein folding stress potentiates NLRP1 and CARD8 inflammasome activation [ Cell Rep, 2023, 42(1):111965] PubMed: 36649711
In vitro analysis reveals necroptotic signaling does not provoke DNA damage or HPRT mutations [ Cell Death Dis, 2020, 11(8):680] PubMed: 32826875
Smac Mimetics Can Provoke Lytic Cell Death That Is Neither Apoptotic Nor Necroptotic [ Apoptosis, 2020, 21] PubMed: 32440848
EBV(LMP1)-induced metabolic reprogramming inhibits necroptosis through the hypermethylation of the RIP3 promoter. [ Theranostics, 2019, 9(9):2424-2438] PubMed: 31131045
HTiP: High-Throughput Immunomodulator Phenotypic Screening Platform to Reveal IAP Antagonists as Anti-cancer Immune Enhancers [ Cell Chem Biol, 2019, 26(3):331-339] PubMed: 30639259
WX20120108, a novel IAP antagonist, induces tumor cell autophagy via activating ROS-FOXO pathway. [ Acta Pharmacol Sin, 2019, 10.1038/s41401-019-0253-5] PubMed: 31316176
Enteroendocrine Progenitor Cell-Enriched miR-7 Regulates Intestinal Epithelial Proliferation in an Xiap-Dependent Manner. [ Cell Mol Gastroenterol Hepatol, 2019, 10.1016/j] PubMed: 31756561
Inhibitor of Apoptosis Proteins Determines Glioblastoma Stem-Like Cell Fate in an Oxygen-Dependent Manner [ Stem Cells, 2019, 37(6):731-742] PubMed: 30920104

RETOURBELEID
Selleck Chemicals onvoorwaardelijke retourbeleid zorgt voor een soepele online winkelervaring voor onze klanten. Als u op enigerlei wijze ontevreden bent met uw aankoop, kunt u elk artikel(en) binnen 7 dagen na ontvangst retourneren. In geval van problemen met de productkwaliteit, zowel protocolgerelateerde als productgerelateerde problemen, kunt u elk artikel(en) binnen 365 dagen na de oorspronkelijke aankoopdatum retourneren. Volg de onderstaande instructies bij het retourneren van producten.

VERZENDING EN OPSLAG
Selleck producten worden bij kamertemperatuur vervoerd. Als u het product op kamertemperatuur ontvangt, wees dan gerust, de Selleck kwaliteitsinspectieafdeling heeft experimenten uitgevoerd om te controleren of de normale temperatuurplaatsing van één maand de biologische activiteit van poederproducten niet beïnvloedt. Na ontvangst dient u het product op te slaan volgens de vereisten beschreven in het gegevensblad. De meeste Selleck producten zijn stabiel onder de aanbevolen omstandigheden.

NIET VOOR HUMANE, VETERINAIRE DIAGNOSTISCHE OF THERAPEUTISCHE DOELEINDEN.