R788 (Fostamatinib) Disodium

N° de catalogueS2206 Lot:S220602

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Données techniques

Formule

C23H24FN6O9P.2Na
Poids moléculaire 624.42 N° CAS 1025687-58-4
Solubilité (25°C)* In vitro 5%TFA 4.25 mg/mL (6.8 mM)
DMSO 0.4 mg/mL (0.64 mM)
Water Insoluble
* <1 mg/ml signifie légèrement soluble ou insoluble.
* Veuillez noter que Selleck teste la solubilité de tous les composés en interne, et la solubilité réelle peut différer légèrement des valeurs publiées. Ceci est normal et est dû à de légères variations dun lot à lautre.
* Expédition à température ambiante (les tests de stabilité montrent que ce produit peut être expédié sans aucune mesure de refroidissement.)

Préparation des solutions mères

Activité biologique

Description Le Fostamatinib disodium (R788, Tamatinib Fosdium), un promédicament du métabolite actif R406, est un inhibiteur de Syk avec une IC50 de 41 nM dans un essai sans cellule, inhibe fortement Syk mais pas Lyn, 5 fois moins puissant envers Flt3. Phase 3.
Cibles
Syk
(Cell-free assay)
41 nM
In vitro Le R935788 est un promédicament de phosphate de méthylène du R406, qui peut être rapidement converti en R406 in vivo. Le R406 (forme active in vitro du R935788) inhibe sélectivement la signalisation dépendante de Syk avec des valeurs EC50 allant de 33 nM à 171 nM, plus puissamment que les voies indépendantes de Syk dans différentes cellules. Le R406 inhibe la prolifération cellulaire d'une variété de lignées de cellules de lymphome diffus à grandes cellules B (DLBCL) avec des valeurs EC50 allant de 0,8 μM à 8,1 μM. Le traitement au R406 réduit la phosphorylation basale de BLNK, Akt, la glycogène synthase kinase-3 (GSK-3), la boîte à fourche O (FOXO) et ERK non seulement dans les cellules à niveaux élevés (TCL-002) mais aussi dans les cellules à faibles niveaux de Syk phosphorylée (TCL1-551). De plus, le R406 inhibe complètement le signal Bcr induit par l'anti-IgM dans les leucémies TCL1. Malgré les niveaux plus élevés de Syk constitutivement active dans les leucémies TCL1, le R406 n'est pas sélectivement cytotoxique pour les cellules leucémiques.
In Vivo Étant donné que la demi-vie plasmatique du R406 chez la souris est inférieure à 2 heures, le R935788 est administré en 3 doses divisées à intervalles de 3 heures pour assurer une inhibition continue de Syk pendant chaque jour de traitement, mimant la demi-vie plasmatique plus longue chez l'homme (15 heures). Malgré l'effet cytotoxique relativement modeste in vitro, le R935788 inhibe significativement la prolifération et la survie des cellules leucémiques in vivo, ce qui est associé au blocage de la signalisation du récepteur des cellules B (Bcr) dépendant de l'antigène plutôt qu'à l'inhibition de l'activité Syk constitutive. Le traitement au R935788 à 80 mg/kg/jour pendant 18-21 jours inhibe puissamment la croissance tumorale des TCL1-002, TCL1-551 et TCL1-870 chez les souris avec des cellules leucémiques CD5+/B220+ indétectables le dernier jour de traitement, prolonge significativement la survie des souris traitées avec une survie médiane passant de 45/46 jours à 170/172 jours, et éradique complètement les cellules malignes chez une proportion substantielle de souris après une période de suivi de 6 mois sans affecter la production de lymphocytes B normaux. Le traitement au R935788 induit également une migration précoce et transitoire des lymphocytes B normaux et malins de la rate et des ganglions lymphatiques vers le sang périphérique, qui est ensuite suivie d'une inhibition sélective de la croissance de la population de lymphocytes B malins. De plus, le R935788 est également efficace contre les leucémies TCL1 se développant spontanément chez les souris transgéniques Eμ-TCL1.
Caractéristiques Formulation orale de R406 utilisée en clinique.

Protocole (de référence)

Test kinase :

[1]
  • Tests de kinase par polarisation de fluorescence in vitro

    Le R406 (forme active in vitro du R935788) est dilué en série dans du DMSO puis dilué à 1 % de DMSO dans un tampon kinase (20 mM HEPES, pH 7,4, 5 mM MgCl2, 2 mM MnCl2, 1 mM DTT, 0,1 mg/mL de BGG acétylé). L'ATP et le substrat dans le tampon kinase sont ajoutés à température ambiante, résultant en une concentration finale de DMSO de 0,2 %. Les réactions de kinase sont effectuées dans un volume final de 20 μL contenant 5 μM de substrat peptidique HS1 et 4 μM d'ATP et sont démarrées par l'ajout de 0,125 ng de Syk dans le tampon kinase. La réaction est laissée se dérouler pendant 40 minutes à température ambiante. La réaction est arrêtée par l'ajout de 20 μL de mélange de trempe PTK contenant de l'EDTA/anticorps anti-phosphotyrosine (1× final)/traceur phosphopeptidique fluorescent (0,5× final) dilué dans le tampon de dilution FP. La plaque est incubée pendant 30 minutes dans l'obscurité à température ambiante puis lue sur un lecteur de plaques à polarisation de fluorescence Polarion. Les données sont converties pour déterminer la quantité de phosphopeptide présent en utilisant une courbe d'étalonnage générée par compétition avec le compétiteur phosphopeptidique fourni dans le kit d'essai de tyrosine kinase. Pour la détermination de l'IC50, le R406 est testé à onze concentrations en double et l'ajustement de la courbe est effectué par analyse de régression non linéaire à l'aide du logiciel Prism GraphPad.
Test cellulaire :

[2]
  • Lignées cellulaires

    TCL1-002, TCL1-252, TCL1-551, TCL1-870, and TCL1-540

  • Concentrations

    Dissolved in DMSO, final concentrations ~10 μM

  • Temps dincubation

    48 hours

  • Méthode

    Cells are exposed to increasing concentrations of R406 (in vitro active form of R935788) for 48 hours. The percentage of apoptotic cells is determined by double staining with propidium iodide (PI) and annexin-A5–FITC conjugate. Ki-67 staining is performed with the FITC mouse anti–Ki-67 set. Samples are analyzed on a FACSCalibur flow cytometer with CellQuest Version 3.3 software.
Étude animale :

[2]
  • Modèles animaux

    B6/C3H F1 female mice intraperitoneally injected with TCL1-002, TCL1-551, or TCL1-870 leukemia cells, and Eμ-TCL1 transgenic mice

  • Dosages

    80 mg/kg/day

  • Administration

    Intraperitoneal administration in 3 divided doses at 3-hour intervals

Références

  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16946104/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18006696/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20716772/

Validation du produit par le client

BCWM.1 and MWCL-1 cells treated with either vehicle or fostamatinib at the indicated concentrations for two hours, then protein extracts were analyzed by Western blotting for the activation status of MEK, p44/42 MAPK, and Akt with phospho-specific antibodies.

Données de [ , , Clin Cancer Res, 2015, 21(11): 2538-45 ]

De Selleck R788 (Fostamatinib) Disodium A été cité par 20 Publications

R406 and its structural analogs reduce SNCA/α-synuclein levels via autophagic degradation [ Autophagy, 2025, 1-17.] PubMed: 40143425
ANGPTL4 promoted the cognitive impairment in vascular dementia via increasing integrin/p-Syk signalings induced mitochondrial autophagy and apoptosis in the hippocampus [ Sci Rep, 2025, 15(1):25312] PubMed: 40653550
DNA hypomethylation of Syk induces oxidative stress and apoptosis via the PKCβ/P66shc signaling pathway in diabetic kidney disease [ FASEB J, 2024, 38(6):e23564] PubMed: 38522019
Syk Inhibition Reprograms Tumor-Associated Macrophages and Overcomes Gemcitabine-Induced Immunosuppression in Pancreatic Ductal Adenocarcinoma [ Cancer Res, 2023, 83(16):2675-2689] PubMed: 37306759
C-type lectin-like receptor 2 specifies a functionally distinct subpopulation within phenotypically defined hematopoietic stem cell population that contribute to emergent megakaryopoiesis [ Int J Hematol, 2022, 10.1007/s12185-021-03220-9] PubMed: 35106701
Optimizing drug inhibition of IgE-mediated anaphylaxis in mice [ J Allergy Clin Immunol, 2021, S0091-6749(21)00979-9] PubMed: 34186142
Acute Kidney Injury Induced Lupus Exacerbation Through the Enhanced Neutrophil Extracellular Traps (and Apoptosis) in Fcgr2b Deficient Lupus Mice With Renal Ischemia Reperfusion Injury [ Front Immunol, 2021, 12:669162] PubMed: 34248948
Combinatorial Efficacy of Entospletinib and Chemotherapy in Patient-Derived Xenograft Models of Infant Acute Lymphoblastic Leukemia [ Haematologica, 2020, 15;haematol2019241729] PubMed: 32414848
Contribution of plasma cells and B cells to hidradenitis suppurativa pathogenesis [ JCI Insight, 2020, 5(19)139930] PubMed: 32853177
Syk Inhibitor Attenuates Polymicrobial Sepsis in FcgRIIb-Deficient Lupus Mouse Model, the Impact of Lupus Characteristics in Sepsis [ J Innate Immun, 2020, 1-19] PubMed: 32927460

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