ETC-159

Le traitement par ETC-159 entraîne une diminution de l'abondance de la protéine β-caténine stabilisée par Wnt3a dans les cellules L de souris et les cellules HEK293. Ce composé inhibe la signalisation de la β-caténine en réponse à plusieurs Wnts actifs. Il inhibe la PORCN de souris avec une IC50 de 18,1 nM, tandis que l'IC50 pour Xenopus Porcn est environ quatre fois plus élevée (70 nM)[1].

ETC-159 est biodisponible par voie orale et inhibe efficacement la croissance des tumeurs du virus mammaire de la souris-Wnt1. Après une dose orale unique de 5 mg/kg chez la souris, ce composé est rapidement absorbé dans le sang avec un Tmax d'environ 0,5 h et une biodisponibilité orale de 100%. La demi-vie plasmatique est d'environ 1,18 h et sa concentration dans le sang est restée supérieure à l'IC50 in vitro pendant au moins 16 h. Le traitement des souris avec des doses croissantes de cette substance chimique entraîne une augmentation de l'exposition liée à la dose. Il inhibe également efficacement la signalisation autocrine de Wnt et la croissance des tératocarcinomes. Ce composé inhibe efficacement la croissance et induit la différenciation des cancers du côlon avec des translocations RSPO et induit un remodelage global de l'expression génique. La suppression de la signalisation Wnt/β-caténine avec cette substance chimique dans des tumeurs génétiquement définies induit une différenciation cellulaire irréversible, empêchant ainsi la repousse de ces tumeurs[1].

• Lignées cellulaires

  Mouse L cells

• Concentrations

  100 nM

• Temps dincubation

  0-24 h

• Méthode

  Mouse L cells stably expressing Wnt3a are trypsinizised and treated with DMSO or 100 nM ETC-159 before plating in cell culture dishes. The cells are harvested at indicated time points and total β-catenin levels are assessed by immunoblot.

• Modèles animaux

  BALB/c nude, NCr nude or NOD-scid-gamma mice

• Dosages

  5, 30 or 100 mg/kg

• Administration

  by oral gavage